基于二項分布的統計過程控制方法在血液質量控制中的應用研究

劉星辰 代華友 楊俊鴻 崔丹荔 吳思其 尹鵬為 黃霞 徐永柱，

(1.重慶醫科大學公共衛生學院， 重慶 400016；2.重慶市血液中心)

在輸血治療中，血液安全與輸注效果始終是群眾關注的主題。 如何在保證血液安全的前提下保障血液成分的質量，《全血及成分血質量要求》(GB18469-2012)明確規定了各類血液質量控制項目和要求[1]。 在《血站技術操作規程(2019 版)》第6 部分中進一步明確規定了血液質量控制的抽樣數量、檢測項目和方法及檢查結果分析與利用等，并提出當出現異常趨勢時應分析原因，必要時采取糾正和預防措施[2]。 對于因獻血者個體差異引起的且不影響血液安全性的血液質量控制項目，只要符合率≥75%就認為血液采集、制備和儲存等過程受控[3]，但對于如何開展趨勢分析和監控過程目前尚未提出具體建議和方法。 且在行業相關的規程中，尚無適合所有血液質量控制項目的質量控制圖和開展過程能力分析的方法推薦，國內相關的文獻報道也極其有限。 因此需要尋找一種適合血液質量控制特點的統計方法，實現對血液質量控制數據的趨勢分析和有效利用，并能及時識別變異原因和采取糾正預防措施，從而確保高質量的血液成分滿足臨床需求。

基于二項分布的計數資料建立控制圖，可以更好地識別生產過程的趨勢偏差和失控狀態，同時開展計數資料的過程能力分析，可以建立能力評價指標，開展單位內縱向和單位間橫向的比對分析，實現血液質量控制數據的充分應用和為血液質量的持續改進提供依據[4]。 因此，以去白細胞懸浮紅細胞血液為例，對2020—2022 年6 家血站的質控數據進行了回顧性分析，引入統計過程控制方法，探索將基于二項分布的過程能力分析方法應用于血液質量控制。

1 材料與方法

1.1 研究對象

重慶市血液中心接受基層血站委托，進行血液成分質量控制的集中化檢測與控制工作，選取去白細胞懸浮紅細胞(血液中心1 家，中心血站/血庫5家，分別以A～F 表示)作為本次研究對象。 各單位以至少4 袋/月的頻次進行質量抽檢，重慶市血液中心質控實驗室對其進行集中化的血液成分質量檢查。 以2020 年1 月—2022 年12 月間6 家單位集中化質量檢查的去白細胞懸浮紅細胞血液833袋為研究對象，對其質量指標進行二項分布的統計過程控制方法的應用研究。

1.2 血液質量控制項目

去白細胞懸浮紅細胞血液的質量控制項目均采用《血站技術操作規程(2019 版)》附錄F 血液質量控制檢查方法所推薦的方法，實驗嚴格按照《紅細胞類血液產品質量檢查標準操作規程》(即重慶市血液中心輸血研究二所工作手冊)進行。 依據《全血及成分血質量要求》(GB18469-2012)和《血站技術操作規程》(2019 版)，去白細胞懸浮紅細胞質量控制項目及符合率要求見表1。

質量控制項目質量控制項目要求符合率要求(%外觀肉眼觀察應無色澤異常、溶血、凝塊、氣泡等情況；血袋完好，并保留注滿全血經熱合的導管至少35 cm。100容量標示量(mL)±10%75血紅蛋白含量來源于200 mL 全血:含量≥18 g75來源于300 mL 全血:含量≥27 g來源于400 mL 全血:含量≥36 g血細胞比容0.45～0.6075白細胞殘留量來源于200 mL 全血:殘余白細胞為≤2.5×106個75來源于300 mL 全血:殘余白細胞為≤3.8×106個來源于400 mL 全血:殘余白細胞為≤5.0×106個儲存期末溶血率＜紅細胞總量的0.8%75無菌試驗無細菌生長100

1.3 分析方法

1.3.1 符合率

將血液質量控制指標的相關數據輸入Excel 表，按照質量控制項目及相應的檢測時間對數據進行排序，容量判定標準按照各單位標準操作規程執行，其他質量控制項目按照《全血及成分血質量要求》(GB18469-2012)中的標準，判斷為符合與不符合。去白細胞懸浮紅細胞各質量控制項目符合率(%)＝該質量控制項目符合數量/總抽樣數量×100%。

1.3.2 p 控制圖

使用Minitab21 軟件對各單位含有不符合項的質量控制項目(僅限于符合率未達100%的)分別做p 控制圖并進行統計分析。 p 控制圖由標繪點、中心線、上控制限、下控制限組成:標繪點pi ＝中心線，xi 為單次抽樣的不符合品數，ni 為單次抽樣數(即子組大小)；上控制限標繪點值大于上控制限時將提示統計失控；下控制限按公式下控制限可為負值，但不符合率不可能為負值，故令LCL＝0 作為自然下限[5]。

1.3.3 不符合率置信區間與Z 值

使用樣本數據的不符合率來估計過程的不符合率(僅限于符合率未達100%的)，樣本數據的不符合率(%)＝總不符合數/抽樣總數×100%，使用Minitab21 軟件計算不符合率置信區間及Z值。 置信區間作為估計值的誤差容限，有助于評估樣本估計值的實際意義，表達了過程中不符合數百分比實際值的可能值，置信水平為95%的情況下，95%地確信過程的實際不符合率包含在置信區間內。 過程能力指數Z值是描述計數資料過程(將產品判斷為符合與不符合的過程)的能力，通常Z值為2時被視為過程所需的最低值。

2 結果

2.1 去白細胞懸浮紅細胞血液質控項目的符合率情況

按照《全血及成分血質量要求》每月抽檢的去白細胞懸浮紅細胞的質量控制項目的符合率情況，從表2 可見，各單位在外觀、儲存期末溶血率、無菌試驗項目中符合率均為100%；而容量、血紅蛋白含量、血細胞比容及白細胞殘留量均存在一定量的不符合，但符合率均≥75%，滿足《全血及成分血質量要求》(GB18469-2012)中的要求。

單位(N＃)外觀[n(%)]容量[n(%)]血紅蛋白含量[n(%)]血細胞比容[n(%)]白細胞殘留量[n(%)]儲存期末溶血率[n(%)]無菌試驗[n(%)]A(136)136(100)136(100)136(100)135(99.26)132(97.06)136(100)136(100)B(149)149(100)149(100)149(100)143(95.97)121(81.21)149(100)149(100)C(124)?124(100)124(100)124(100)111(89.52)100(80.65)124(100)124(100)D(140)140(100)140(100)139(99.29)137(97.86)117(83.57)140(100)140(100)E(140)140(100)130(92.86)140(100)139(99.29)113(80.71)140(100)140(100)F(144)144(100)143(99.31)144(100)140(97.14)114(79.17)144(100)144(100)

2.2 去白細胞懸浮紅細胞質控項目的計數p 控制圖

對2020 年1 月—2022 年12 月符合率未達100%的去白細胞懸浮紅細胞質量控制項目，使用Minitab 軟件建立各單位的p 控制圖。 設置每月抽檢不符合數為缺陷數，每月抽檢袋數為子組大小，橫坐標樣本按月份排列，縱坐標比率為不符合率，分析結果見圖1～4。

圖1 兩家血站容量p 控制圖Figure 1 p control charts for blood volume of 2 blood stations

2.2.1 去白細胞懸浮紅細胞的容量p 控制圖

圖1 顯示兩家血站的去白細胞懸浮紅細胞容量p 控制圖中，E 檢測出第6、13、32 個點失控；F 檢測出第33 個點失控。

2.2.2 去白細胞懸浮紅細胞的血紅蛋白含量p 控制圖

圖2 顯示一家血站(D)去白細胞懸浮紅細胞血紅蛋白的檢測的p 控制圖中，失控點為第13 個。

圖2 一家血站血紅蛋白含量p 控制圖Figure 2 p control chart for hemoglobin content of 1 blood station

2.2.3 去白細胞懸浮紅細胞的血細胞比容p 控制圖

圖3 顯示6 家血站去白細胞懸浮紅細胞的血細胞比容p 控制圖中，A 檢驗出失控點:28；D 檢驗出失控點:12、23；E 檢驗出失控點:31；B、C、F 未見失控點。

圖3 六家血站血細胞比容p 控制圖Figure 3 p control charts for hematocrit of 6 blood stations

2.2.4 去白細胞懸浮紅細胞的白細胞殘留量p 控制圖

圖4 顯示6 家血站去白細胞懸浮紅細胞白細胞殘留量的p 控制圖中，A 檢驗出失控點:25；B 檢驗出下列點失控:4、6；F 檢驗出失控點:10；C、D、E未檢驗出失控點。

圖4 六家血站白細胞殘留量p 控制圖Figure 4 p control charts for residual leukocytes of six blood stations

2.3 去白細胞懸浮紅細胞質控項目的過程能力分析

對2020 年1 月—2022 年12 月抽檢的去白細胞懸浮紅細胞的質量控制項目(僅限于符合率未達100%的)使用Minitab 軟件進行二項分布過程能力分析，從而判定各家血站過程能力是否充分，設置每月抽檢不符合數為缺陷數，每月抽檢袋數為子組大小，分析結果見表3。

項目單位抽樣總數(n)總不符合數(n)不符合率(%，95%CI)Z 值容量E140107.14(3.48～12.74) 1.46 F14410.69(0.02～3.81)2.46血紅蛋白D14010.71(0.02～3.92)2.45血細胞比容A13610.74(0.02～4.03)2.44 B14964.03(1.49～8.56)1.74 C1241310.48(5.70～17.26) 1.25 D14032.14(0.44～6.13)2.02 E14010.71(0.02～3.92)2.45 F14042.86(0.78～7.15)1.90白細胞殘留A13642.94(0.81～7.36)1.88 B14928 18.79(12.87～26.00) 0.89 C12424 19.35(12.81～27.42) 0.86 D14023 16.43(10.71～23.62) 0.98 E14027 19.29(13.11～26.81) 0.87 F14430 20.83(14.52～28.39) 0.81

3 討論

統計過程控制(statistics process control，SPC)最早是由美國大學教授休哈特于1924 年首次采用數學統計學的手段來實現對制造工藝中各種參數的實時監控。 其主要是利用對生產數據展開分析、預測和監控，發現導致產品質量異常的因素和潛在風險，從而實現對產品質量進行控制，降低加工成本，是一種以預防為主的質量控制方式[6]。 雖然血液質量存在不同于其他產品的變異性，但應盡可能保持關鍵質量項目的穩定，及時發現采供血過程中的異常并持續改進。 目前行業內國標要求的質控規則過于簡單，不便于查找基于自身情況的質量改進方向和不穩定狀態的識別。 歐盟已建議將SPC方法納入血液成分質量控制要求，英國也已建立相關法規標準[7]。 在踐行“質量上收、服務下沉”的血站服務體系建設目標中，重慶市血液中心承擔了部分基層血站的血液成分質量集中化檢測與控制工作，既提高了血液成分質控檢測結果的準確性，也為采用更好的質量控制手段提供了基礎條件[8]，因此本文嘗試將SPC 方法應用于血液質量控制的結果分析以持續提升血液質量和保障臨床輸血安全。

在統計過程控制中，控制圖的類型有基于連續性變量的計量控制圖，也有基于離散型變量的計數控制圖。 對于符合正態分布的數據，可以采用均值極差(X-R)、累計和(CUSUM)等控制圖進行分析。已有文獻報道懸浮紅細胞的容量[9]、單采血小板的血小板計數[7]等血液成分質量控制項目采用了該類方法繪制控制圖進行統計過程控制分析。 由于每月至少4 袋的抽樣量限制了樣本總數；血液來自不同的獻血者個體，存在不同亞組的特征(如來源不同性別獻血者的血紅蛋白含量差異)；血液質量控制項目受采供血多過程多因素疊加；血液成分質控項目需要通過多個檢測步驟進行計算等原因，存在部分定量檢測的質量控制項目的數據難以滿足正態分布。 而對于非正態分布的數據，理論上可以考慮采用兩種方式進行分析:一是將數據通過轉換使之符合正態分布；再者就是使用計數數據進行分析[10]。 同時，部分血液質量控制項目對于來源200 mL、300 mL、400 mL 全血制備的血液成分存在規格不一致，并不能簡單折算為統一規格進行分析。 因此本文采用的基于二項分布的計數p 控制圖，可以將不同規格合并在一起，僅關注異常值和可能存在系統偏差的過程趨勢。 比如，去白細胞懸浮紅細胞的容量和血紅蛋白兩個項目，可以將不同規格血液放在1 個組內分析；白細胞殘留量是容易產生極端值并呈現明顯偏態分布的數據[11]；血紅蛋白及血細胞比容項目受人群特征影響、制備過程差異以及樣本量小等原因，數據也常常難以呈現正態分布，而具備這些特征的數據都可以使用計數控制圖進行趨勢分析和過程穩定性的判斷。

從表2 可以看出，6 家單位的去白細胞懸浮紅細胞的全部質量控制項目總符合率均滿足國標要求，未有任何趨勢性的提示。 其結果不能有效判斷生產過程是否處于統計控制狀態、不能提供是否具有生產穩定能力的信息。 因此對于這樣的分析，很難提前預判異常情況和進行采供血過程的各要素評估，難以及時采取糾正預防措施和持續的質量改進。

對6 家單位在2020—2022 年間去白細胞懸浮紅細胞的質控項目結果中未達到100%符合率的項目，分別進行了計數資料的P 控制圖繪制。 外觀、儲存期末溶血率及無菌實驗的符合率為100%，故未納入需含有不符合項的計數控制圖繪制和過程能力分析。

直觀從圖1 ～4 來看，計數p 控制圖可以從視覺上監控不符合率，以及確定不符合率是否穩定并受控制。 相較于計量型控制圖，雖然靈敏度不高，但可以對一些不易定量的項目進行控制，因此其應用比較廣泛，同時也為在多個領域、多個部門同時使用質控圖提供了可能[12]。 圖1～4 中的紅點表示該時間點所對應的過程未通過計數控制圖的穩定性檢驗并且失控，需回顧性地查明失控原因。 圖1中E 和F 單位的容量p 控制圖分別顯示了3 和1個失控點，提示這兩個單位可能需要關注采集及制備過程中的容量控制。 由于容量標識量的設定是由各血站自行制定[13]，E 單位設定的容量范圍較其他單位更嚴格，因此該單位呈現的失控點較多，提示各單位容量標準制定仍有待進一步研究[14]。圖2 中D 單位的血紅蛋白含量在第13 個點時(2022 年1 月)有1 袋不符合，雖符合率75%屬于國標要求的受控狀態，但p 控制圖顯示該點失控，經回顧性分析發現:該不符合是由于獻血者血紅蛋白偏低但獻血前未能檢出所造成的。 圖3 中A、D和E 單位的血細胞比容p 控制圖分別顯示了1 或2 個失控點，提示這3 家單位應關注采集和制備過程中的相關因素，如獻血者篩查中血紅蛋白檢測的準確性，采集量的控制，以及制備過程中的離心力和分漿過程等，查找是否存在系統偏差和趨勢性問題。 圖4 中A、B 和F 單位白細胞殘留量的p 控制圖分別顯示了1 或2 個失控點，提示這3 家單位應關注血液制備過程中的濾白環節，分析查看濾白要求和實施中的一致性，以便及時控制去白效果。 未見失控點的p 控制圖表明該質量控制項目雖在不符合率上存在波動，但在自身能力基礎上并沒有出現失控的時間點(如圖3 的B、C、F)，保持持續的關注即可。 p 控制圖相較于僅以符合率75%為判定規則更加靈敏，可以直觀地反映數據的波動程度以及處于統計失控狀態的時間點，可以對這些超出穩定范圍的點進行回顧性分析并采取改進措施，有助于提升血液成分的一致性與安全性。

表3 體現了容量、血紅蛋白、血細胞比容、白細胞殘留量的質量抽檢情況，6 家血站的總體不符合率雖均未超過國標要求，但在置信水平為95%的情況下，B、C、E、F，4 家血站的白細胞殘留量存在不符合規定的情況，提示應結合p 控制圖進行過程改進以提高總體符合率。 使用過程能力指數Z 值可以評估計數資料過程的sigma 能力，對于處在穩定狀態的生產過程而言，產品能滿足質量要求的能力被稱為該過程的過程能力(process capability，PC)，過程能力實質上表明了產品質量符合的要求程度[15]。 如果參考工業領域Z 值的最低要求2 進行判斷，提示E 單位的容量控制有能力提升的空間；B、C、F 的血細胞比容的過程能力未達該要求；6家血站的白細胞殘留量的質量控制能力也有待改進。 Z 值如果過低，表示影響過程波動的因素較多，需要質量管理人員結合p 控制圖，在相應的采集、制備等過程上做出改進。 如Z 值偏低或不符合率在95%置信水平下超過25%時，p 控制圖沒有出現失控點或較少失控點，提示可能存在影響質量的某一趨勢性問題持續存在，如血液制備過程與白細胞濾器要求不相符[16]。 本文參考Minitab21 使用說明工業領域通常將Z 值為2 視為能力最低需求，但由于血液成分的特殊性，將其作為血液質量的Z值范圍是否適宜也有待進一步探索。

產品的變異性具有一定的統計規律，ISO9000中定義6 大類質量因素為:“人(Man)、機(Machine)、料(Material)、法(Method)、測(Measurement)、環(Environment)，即5M1E。 本文通過統計過程控制的方法更多地發現了血液采集、制備和儲存等過程的失控點，并對各個單位的過程能力進行了評估，提示運用基于二項分布的統計過程控制方法，對血液質量控制項目的檢測結果可以進行更好的分析與利用。 針對采供血過程關鍵環節中的各種相關因素，并結合獻血者人口學特征，應用p 控制圖、置信區間和Z 值提供的信息，提升異常趨勢的預判能力，有效地識別失控點和尋找失控原因。但由于此方法基于回顧性分析，受檢單位的失控點還需結合質控指標的定量數據、獻血者特征和過程資料的信息，以得出更為精確的判斷和分析。 運用二項分布計數資料的統計過程控制方法的應用條件較為簡便，當同時達到技術穩態和統計穩態時，本文所述的分析用控制圖還可以作為血液質量控制用控制圖使用，實現實時監控血液采集、制備和儲存過程。 及時對不達標原因進行系統分析并制定相應的糾正和預防措施，保證血液的安全和有效。