中國腦膠質瘤患者術后發生癲癇危險因素的Meta 分析

梁新慧，賈瑤，胡夢依，劉芳，姜雪

作者單位：1.712046 陜西省咸陽市，陜西中醫藥大學護理學院 2.710038 陜西省西安市，空軍軍醫大學第二附屬醫院神經外科

腦膠質瘤是最常見的原發性顱內腫瘤，在惡性腦腫瘤中占81%，具有死亡率高、并發癥多等特點［1］。癲癇是腦膠質瘤患者最常見的并發癥之一，相關數據顯示，腦膠質瘤患者癲癇發生率為70%～80%，其是導致患者預后不良的重要因素［2］。有研究指出，腦膠質瘤患者術后發生癲癇會使其住院時間延長、生活質量下降、經濟負擔加重［3-4］。因此，正確識別腦膠質瘤患者術后發生癲癇的危險因素具有重要臨床意義，是制定干預措施的重要前提。目前，針對腦膠質瘤患者術后發生癲癇危險因素的研究較多，但其研究結論并不完全一致［5］。本研究采用Meta分析方法探討中國腦膠質瘤患者術后發生癲癇的危險因素，以期為盡早識別高風險人群提供理論依據，從而更好地改善腦膠質瘤患者的預后。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

（1）納入標準：①研究對象為經臨床、病理確診的腦膠質瘤患者，年齡≥18歲；②研究內容涉及腦膠質瘤患者術后發生癲癇的危險因素；③研究類型為隊列研究、橫斷面研究或病例對照研究；④語言類別為中、英文。（2）排除標準：①所提供的數據不完整、數據無法提取和應用的文獻；②不能獲取全文內容的文獻；③重復發表的文獻；④低質量文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網、中國生物醫學文獻數據庫公開發表的中國腦膠質瘤患者術后發生癲癇危險因素的文獻，并手動檢索參考文獻。檢索時限為建庫至2023年5月。檢索方式為主題詞和自由詞相結合，中文檢索式為：（“癲癇” OR “癲癇發作” OR “術后癲癇發作”）AND（“膠質瘤” OR “神經膠質瘤” OR “膠質母細胞瘤” OR “少突膠質細胞瘤” OR “星形細胞瘤”）AND（“危險因素” OR “影響因素” OR “相關因素” OR “預測因素”），英文檢索式為：（＂glioma＂ OR ＂astrocytoma＂ OR ＂oligoastrocytoma＂OR ＂oligodendroglioma＂ OR ＂mixed gliomas＂ OR＂malignantglioma＂ OR ＂glial cell tumors＂） AND（＂seizure＂ OR ＂epilepsy＂ OR ＂postoperative epilepsy＂）AND （＂influence factor＂ OR ＂risk factor＂ OR ＂relevant factor＂ OR ＂associated factors＂ OR ＂predictive factor＂）。

1.3 文獻篩選與資料提取

運用Endnote X9軟件自動去重，由兩名研究人員按照文獻納入與排除標準獨立進行文獻篩選及資料提取，并進行交叉核對，意見不一致時先商量決定，若仍不能達成一致，則由第3名研究人員裁定。使用自制電子表格提取資料，包括第一作者、發表年份、地區、研究類型、研究時間、樣本量（癲癇組/對照組）、危險因素。

1.4 文獻質量評價

病例對照研究和隊列研究文獻質量采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［6］進行評價，該量表包括3個模塊，共8個條目，滿分9分，其中7～9分為高質量文獻、5～6分為中等質量文獻、≤4分為低質量文獻。評價過程由兩名研究人員獨立完成，意見不一致時先商量決定，若仍不能達成一致，則由第3名研究人員裁定。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。計數資料采用OR值及其95%CI描述。采用Q檢驗和I2值評估納入文獻的統計學異質性，若P＞0.1且I2＜50%表明各文獻間不存在統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤0.1或I2≥50%表明各文獻間存在統計學異質性，分析異質性來源，采用隨機效應模型進行Meta分析；敏感性分析方法為更換Meta分析的效應模型及逐一剔除文獻，分別計算合并效應量；報道有癲癇病史文獻的數量≥10篇，繪制其漏斗圖，并結合Egger's檢驗評估其發表偏倚。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

初步檢索獲得相關文獻2 901篇，進行初篩和復篩后最終納入Meta分析的文獻16篇［7-22］，其中中文文獻15篇［7-20，22］、英文文獻1篇［21］。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.2 納入文獻的基本特征和文獻質量評價

納入的16篇文獻［7-22］中，15篇文獻［7，9-22］為病例對照研究、1篇文獻［8］為隊列研究；共納入3 612例患者，其中癲癇組592例、對照組3 020例。共篩選出13種中國腦膠質瘤患者術后發生癲癇的危險因素。文獻質量評價結果顯示，12篇文獻［7，10-17，19-20，22］為中等質量文獻、4篇文獻［8-9，18，21］為高質量文獻。納入文獻的基本特征和NOS評分見表1。

表1 納入文獻的基本特征和NOS評分Table 1 Basic features and NOS score of the involved literature

2.3 Meta分析結果

Meta分析結果顯示，術前癲癇發作頻率≥1次/d、有癲癇病史、術前有運動障礙、術前未預防用藥、額顳葉腫瘤、低級別腦膠質瘤、腫瘤直徑≥5 cm、部分切除、術后瘤周水腫、術后瘤周水腫≥2 cm、術后瘤腔出血、術后未預防用藥、腫瘤復發是中國腦膠質瘤患者術后發生癲癇的危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 中國腦膠質瘤患者術后發生癲癇危險因素的Meta分析結果Table 2 Meta-analysis results of risk factors of postoperative epilepsy in glioma patients in China

2.4 敏感性分析

敏感性分析結果顯示，所有危險因素更換效應模型后合并OR值未發生差異性改變，說明Meta分析結果基本穩健可靠，見表3。針對納入術前未預防用藥的文獻，剔除哈斯木江熱合曼等［13］研究后，各研究間無統計學異質性（I2=12%，P=0.32），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，術前未預防用藥是中國腦膠質瘤患者術后發生癲癇的危險因素〔OR=10.14，95%CI（5.86～17.55），Z=8.28，P＜0.000 1〕。針對納入低級別腦膠質瘤的文獻，剔除李國亮［19］研究后，各研究間無統計學異質性（I2=1%，P=0.41），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，低級別腦膠質瘤是中國腦膠質瘤患者術后發生癲癇的危險因素〔OR=6.22，95%CI（4.54～8.52），Z=11.39，P＜0.000 1〕。針對納入術后瘤周水腫≥2 cm的文獻，剔除玉山江·莫合太爾等［10］研究后，各研究間無統計學異質性（I2=26%，P=0.25），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，術后瘤周水腫≥2 cm是中國腦膠質瘤患者術后發生癲癇的危險因素〔OR=6.41，95%CI（4.07～10.09），Z=8.02，P＜0.000 1〕。針對納入術后瘤腔出血的文獻，剔除田聰等［9］研究后，各研究間無統計學異質性（I2=45%，P=0.12），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，術后瘤腔出血是中國腦膠質瘤患者術后發生癲癇的危險因素〔OR=2.39，95%CI（1.64～3.48），Z=4.52，P＜0.000 1〕。針對納入術后未預防用藥的文獻，剔除張曉聰等［16］研究后，各研究間無統計學異質性（I2=46%，P=0.13），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，術后未預防用藥是中國腦膠質瘤患者術后發生癲癇的危險因素〔OR=4.98，95%CI（3.08～8.06），Z=6.54，P＜0.000 1〕。

表3 中國腦膠質瘤患者術后發生癲癇危險因素的Meta分析敏感性分析結果Table 3 Sensitivity analysis results of meta-analysis of risk factors of postoperative epilepsy in glioma patients in China

2.5 發表偏倚

漏斗圖分析結果顯示，報道有癲癇病史的文獻的散點基本位于漏斗頂端且平均分布在兩側，提示存在發表偏倚的可能性較??；Egger's檢驗結果顯示，報道有癲癇病史的文獻不存在發表偏倚（t=1.70，P=0.118），見圖2。

圖2 報道有癲癇病史文獻發表偏倚的漏斗圖Figure 2 Funnel plot of literature reporting history of epilepsy

3 討論

本研究共納入16篇文獻，包括病例對照研究15篇和隊列研究1篇；納入文獻質量評價結果顯示，高質量文獻4篇，中等質量文獻12篇，納入文獻的總體質量處于中等水平。因此本研究Meta分析結果具有一定的可信度。

本研究結果顯示，術前癲癇發作頻率≥1次/d、有癲癇病史、術前有運動障礙、術前未預防用藥是中國腦膠質瘤患者術后發生癲癇的危險因素。相關研究表明，術前癲癇發作頻率＜1次/d者手術效果及預后明顯優于術前癲癇發作頻率≥1次/d者［23］。BECH等［24］研究發現，有癲癇病史會增加腦膠質瘤患者術后發生癲癇的風險，可能是由于患者顱內存在引起癲癇發作的病灶，而部分腫瘤因長在特殊部位不能完全切除，所以導致術后癲癇發作［12］。術前有運動障礙是腦膠質瘤壓迫到運動中樞系統所致，其可以導致大腦神經元異常放電，從而增加術后癲癇發作風險。術前預防性使用抗癲癇藥或可防止癲癇由局限發作狀態演變成持續發作狀態，能減輕癲病持續發作導致的腦組織損傷，預防術后癲癇發作［17］。

本研究結果顯示，額顳葉腫瘤、低級別腦膠質瘤、腫瘤直徑≥5 cm、部分切除是腦膠質瘤患者術后發生癲癇的危險因素。分析其原因可能為：（1）通常位于額葉的病變與皮質或大腦表面結構有著密切的聯系，白質纖維束不容易被破壞，神經元異常放電易通過白質纖維束傳導，同時額顳葉的神經元異常放電能擴展到下丘腦、基底核等部位，從而導致全身癲癇大發作［12，25］。（2）腦膠質瘤病理分級越高，其浸潤性生長越明顯，而這種浸潤性生長的腫瘤細胞可能會破壞投射纖維神經元回路，從而抑制癲癇性放電的擴散，因此低級別腦膠質瘤患者術后更易發生癲癇［26］。（3）腦膠質瘤直徑一般為1～5 cm，通常以5 cm作為分界線，腫瘤越大對周圍正常腦組織的壓迫越明顯，導致周圍神經元發生缺血、缺氧，引起代謝紊亂，從而導致癲癇發作［15］。（4）腦膠質瘤切除部分越小，術后癲癇復發的概率越高，因為腫瘤部分切除導致引起癲癇的腫瘤組織及瘤周致癇灶仍然存在，這與CARSTAM等［27］的研究結果一致。

本研究結果顯示，術后瘤周水腫、術后瘤周水腫≥2 cm、術后瘤腔出血、術后未預防用藥、腫瘤復發是中國腦膠質瘤患者術后發生癲癇的危險因素。術后瘤周水腫、術后瘤周水腫≥2 cm易導致腦膠質瘤患者術后發生癲癇可能是由于水腫導致神經元代謝紊亂，進而引起癲癇［28］。研究表明，由于水腫對病灶附近膠質細胞造成了影響，會使細胞攝取遞質的能力降低，影響膜離子通道和細胞內外離子水平，導致神經元去極化，最后引發癲癇發作［20］。術后瘤腔出血導致腦膠質瘤患者術后發生癲癇的可能原因是出血會形成腦血腫，進而壓迫腦組織，而血液中的鐵離子可催化產生氧自由基，從而形成過氧化脂質，導致神經元壞死并促使異常電活動的產生，進而導致癲癇發作［29］。術后未預防用抗癲癇藥物是腦膠質瘤患者術后發生癲癇的危險因素，由于術中切除不完全遺留致癇灶導致癲癇發作，所以目前腦膠質瘤患者術后常規進行抗癲癇治療［18］。術后復發的腦膠質瘤會刺激大腦皮質，導致新的致癇灶出現并引起癲癇發作。

本研究存在以下局限性：（1）本研究納入的文獻主要是病例對照研究，此類研究的結果論證強度較弱；（2）本研究納入文獻大部分是國內文獻，且各研究的樣本量不很充足，存在一定偏倚；（3）本研究報道部分危險因素的文獻數量有限，結果的可靠性有待商榷。

4 結論

綜上所述，術前癲癇發作頻率≥1次/d、有癲癇病史、術前有運動障礙、術前未預防用藥、額顳葉腫瘤、低級別腦膠質瘤、腫瘤直徑≥5 cm、部分切除、術后瘤周水腫、術后瘤周水腫≥2 cm、術后瘤腔出血、術后未預防用藥、腫瘤復發是中國腦膠質瘤患者術后發生癲癇的危險因素。但由于本研究存在一定局限性，且現有危險因素研究證據不充分，為科學、全面地評估中國腦膠質瘤患者術后發生癲癇的危險因素，建議今后研究納入可能影響腦膠質瘤患者術后發生癲癇的定量資料，并開展大樣本量、前瞻性、多中心研究。

作者貢獻：梁新慧進行文章的構思與設計，論文撰寫，統計學處理；姜雪進行研究的實施與可行性分析；賈瑤進行資料收集；胡夢依進行資料整理；梁新慧、劉芳進行論文的修訂；劉芳、姜雪負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。