鼠神經生長因子治療NAION療效及安全性的Meta分析

王露露，張明明，李書嬌，邢凱，侯昕玥，亢澤峰

非動脈炎性前部缺血性視神經病變（nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy，NAION）是一種多發于中老年患者的視神經疾病，該病的病因復雜，一般認為是由供應視神經的睫狀后短動脈低灌注和缺血引起的視神經功能紊亂及一系列病理性變化[1]，往往出現視野缺損、視力下降甚至喪失等癥狀[2]。臨床上對NAION 的治療主要有全身應用糖皮質激素、血管擴張劑、神經保護劑等[3-4]，但目前尚未建立治療的金標準[5]。近年的研究[6-8]表明，鼠神經生長因子（mouse nerve growth factor，mNGF）作為神經保護劑應用于缺血性視神經病變能夠有效保護視神經，并減輕因缺血、細胞毒性造成的視神經損傷，但現有研究的多數樣本量較小，證據力不強，因此，本研究對以往發表的采用mNGF 治療NAION 的文獻進行Meta分析，評價其治療的有效性及安全性，希望為mNGF 治療NAION 的臨床應用提供更高級別的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網、萬方、維普和中國生物醫學文獻數據庫報道的mNGF 治療NAION 的相關文獻，檢索時間為建庫至2023 年2 月，語種限定中文和英文。中文檢索詞為“鼠神經生長因子”“神經生長因子”“營養神經”“缺血性視神經病變”“非動脈炎性前部缺血性視神經病變”“隨機對照”，英文檢索詞為“nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy”“ischemic optic neuropathy” “mouse nerve growth factor” “randomized controlled” “RCT”。

1.2 納入標準

（1）研究類型：均為隨機對照試驗（clinical randomized controlled trial，RCT）研究；（2）研究對象：有明確的診斷標準，經臨床診斷為NAION 患者；（3）干預措施：治療組給予mNGF，對照組不給予mNGF，所有受試者此前未經其他方法治療；（4）結局指標：通過比較治療前后的視力、視野、電生理等檢查中的1項或多項指標得出了總有效率。

1.3 排除標準

（1）綜述、病例報告、理論探討或動物/細胞實驗；（2）重復發表的文獻；（3）干預措施不符合的文獻；（4）結局指標不完整或無法提取數據的文獻。

1.4 文獻的資料提取和質量評價

由2名研究者獨立進行文獻的篩選和數據的提取。提取資料項目包括作者、試驗設計、研究方法、干預措施、結局指標與評價、不良反應情況。依據Cochrane評價員手冊[9]中納入文獻的偏倚風險，在隨機序列產生、分配隱藏、盲法、數據完整性和選擇性報告結果方面逐條對最終納入研究的文獻進行方法學質量評價。

1.5 統計學方法

采用Cochrane 協作網提供的RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。計數資料用比值比（odds ratio，OR），以95%可信區間（confidence interval，CI）表示；計量資料采用均數差（mean difference，MD）表示。對研究進行異質性分析，若P＞0.1 且I2≤50%時，提示同質性較好，采用固定效應模型分析效應量；若P≤0.1 或I2＞50%時，提示異質性較大，尋找異質性原因，并進行亞組分析或敏感性分析，若未找到異質性原因，則排除明顯的異質性臨床研究后采用隨機效應模型分析效應量；若排除異質性文獻之后各研究結果之間仍存在明顯的臨床或者統計學差異則采用描述性分析。當P＜0.05 時，認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

共檢索得到文獻165 篇，根據納入標準與排除標準進行剔除后，最終納入18篇文獻[6-8,10-24]，篩選流程如圖所示（圖1）。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征

共納入18 篇[6-8,10-24]文獻，1,507 例患者（1,573 只眼），其中治療組759 例（797 只眼），對照組748 例（776 只眼）。納入研究的基本信息如表所示（表1）。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻質量評價

18 篇文獻[6-8,10-24]均為RCT 研究，其中5 篇[10-14]使用隨機數字表進行分組，2 篇[19,21]為雙盲RCT 研究，但未說明具體的隨機方法和盲法實施方案。所有納入研究數據完整，基線具有可比性，質量評價如圖所示（圖2、圖3）。

圖2 偏倚風險分析圖

圖3 偏倚風險匯總圖

2.4 總有效率

納入18項研究[6-8,10-24]均以總有效率作為結局指標，異質性檢驗I2=0%，P=0.980，無異質性，故選用固定效應模型分析。治療組總有效率高于對照組（圖4），差異有統計學意義[OR=4.810，95%CI（3.480，6.650），Z=9.540，P=0.000]。進行敏感性分析，未發現任何1篇文獻對本結果造成較大干擾，說明本結果具有較好的穩定性。

圖4 mNGF治療NAION總有效率的Meta分析

2.5 視力

納入研究中，雖都有視力作為結局指標，但表現形式不同，且視力等級分配不統一，故選擇記錄治療后對數視力的均值及標準差作為結局指標的5 篇文獻[10,14,16,21-22]。異質性檢驗I2=0%，P=0.550，無異質性，選擇固定效應模式進行Meta 分析。結果顯示，治療組視力提高優于對照組（圖5），差異有統計學意義[MD=0.120，95%CI（0.080，0.170），Z=5.430，P=0.000]。

圖5 mNGF治療NAION視力的Meta分析

2.6 視野

8 項研究[10,13-14,17,21-24]中記錄了平均視野缺損度，異質性檢驗I2=57%，P=0.020，異質性較大，逐一剔除文獻進行敏感性分析，發現吳雅冰[24]的研究異質性較大，進一步進行敏感性分析異質性來源，考慮可能是納入病例的病程較短，視野損傷程度較輕導致。剔除該文獻后，選擇隨機效應模式進行Meta 分析。結果顯示，治療組平均視野缺損度優于對照組（圖6），差異有統計學意義[MD=-1.960，95%CI（-2.560，-1.360），Z=6.400，P=0.000]。

圖6 mNGF治療NAION視野平均缺損度的Meta分析

2.7 電生理P100峰潛時

6 項研究[10-11,14,21-22,24]記錄了視神經電生理P100峰潛時，異質性檢驗I2=0%，P=0.900，無異質性，選擇固定效應模式進行Meta 分析。結果顯示，治療組電生理P100峰潛時低于對照組（圖7），差異有統計學意義[MD=-8.650，95%CI（-11.610，-5.700），Z=5.740，P=0.000]。

圖7 mNGF治療NAION電生理P100峰潛時的Meta分析

2.8 視神經平均纖維層厚度

3 項研究[11,13,23]中記錄了視神經平均纖維層厚度，異質性檢驗I2=98%，P=0.000，異質性較大，逐一剔除文獻進行敏感性分析，發現陳凱[23]的研究異質性較大，進一步進行敏感性分析異質性來源，考慮葉東升[13]及董潔玉[11]的研究為視神經水腫期，陳凱的研究為視神經萎縮期，視神經纖維層厚度基線不統一造成異質性較大。剔除該文獻后，選擇隨機效應模式進行Meta 分析。結果顯示，治療組視神經平均纖維層厚度高于對照組（圖8），差異有統計學意義[MD=10.420，95%CI（8.300，12.540），Z=9.650，P=0.000]。

圖8 mNGF治療NAION視神經平均纖維層厚度的Meta分析

2.9 不良反應

8 篇文獻[10-11,14,16,18-19,23-24]進行了安全性評價，6 篇文獻[14,16,18-19,23-24]報道了不良反應，主要為局部注射mNGF 后出現的局部刺激、疼痛、硬結；其中1 篇文獻[14]報道了口干、頭暈、心慌不良反應。癥狀一般較輕，不影響治療，多自行緩解。

2.10 偏倚分析

對18 項研究[6-8,10-24]總有效率進行偏倚分析，各研究點均落在漏斗圖內部（圖9），但對稱分布欠佳，說明存在一定的發表偏倚，分析可能與納入文獻研究樣本量較少或沒有采用盲法等高證據級別的研究方案有關。通過逐一剔除單篇文獻分別對結局指標進行敏感性分析，結果顯示合并效應值穩定，結論可靠。

圖9 mNGF治療NAION總有效率的發表偏倚分析

3 討論

NAION 的常規治療多為應用小劑量糖皮質激素、血管擴張劑及神經保護劑等[3]。然而，臨床上尚缺乏公認有效的治療方法，如何抑制視神經缺血損傷，并進行損傷后修復，實現形態認知等高級視功能的重建，是目前臨床研究的難題。

近年來，國內外學者對視神經保護進行了很多基礎研究，研究方向大多是針對凋亡機制進行干預，例如補充外源性神經營養因子[25-26]，其是目前發現最早、最重要的神經營養因子，主要通過與其特異性受體結合，介導細胞分化、活化、增殖等多種生物學效應[27-30]。腦缺血和神經免疫相關研究[31-33]認為，通過抑制一氧化氮合成酶的激活、興奮毒性氨基酸的釋放、氧自由基應激、調控凋亡基因、促進神經遞質功能恢復等途徑，能夠起到神經保護作用。

mNGF 是從小鼠頜下腺中提取的神經生長因子[34]，被廣泛應用于神經損傷疾病的治療中[35]，其在促進損傷神經恢復中可發揮神經營養劑的作用[36]，還能減輕發病后神經水腫[37]、促進施萬細胞增殖、加速清除變性壞死髓鞘，并減少髓鞘進一步脫髓鞘病變[38]。mNGF 不僅具有調節損傷神經修復機能的作用，而且對正常存活細胞也有營養作用，在生理和病理狀態下對中樞及周圍神經元細胞的生長、發育、再生和功能表達均具有重要的調控作用，還能促進神經細胞的突觸生長活性，從而提高視網膜神經節細胞的生理功能[39]，加快視神經傳導速度，增強視野光敏感度[40]，以及通過干預瞳孔減輕視力下降[41]，保護視功能。

mNGF 在臨床中應用已經較為廣泛，尤其對于外傷性視神經病變療效顯著。在NAION 的治療中應用mNGF 還未能被廣泛接受，文獻檢索沒有發現mNGF 治療NAION 的多中心、大樣本的RCT 研究，也未檢索到較高質量的循證醫學證據，僅檢索到單中心的小樣本研究，因此其證據強度不足，有必要對相關研究進行系統評價，以提供更可靠的臨床用藥的循證醫學證據。本研究再此基礎上進行Meta分析，納入的18 篇文獻[6-8,10-24]均為RCT 研究，經質量評價及偏倚風險評估，認為Meta 分析結果具有一定的可信度。本研究主要對總有效率、視力、視野平均缺損度、電生理P100峰潛時、視神經纖維層厚度5 個結局指標進行分析，NAION 經mNGF 治療較常規治療療效顯著，有利于改善視力及視野平均缺損度，縮短P100峰潛時，早期應用mNGF 能夠有效減輕水腫且能防止視神經進一步萎縮，為后續視功能穩定及恢復奠定良好的基礎。

本研究具有一定的局限性，納入的18 篇文獻[6-8,10-24]雖然均為RCT 研究，但除張穎[19]、郝娟[21]的研究提到雙盲之外，其余文獻均未明確提及盲法，對于隨機方法、分配隱藏等未能詳細闡述。納入的研究使用mNGF 治療的療程不完全相同，又因納入研究文獻數較少，可能會對結局指標造成一定的影響。未能根據療程進行亞組分析，因此，臨床療效跟用藥療程之間的關系尚需進一步驗證。未來仍需要更多高質量的多中心、隨機、雙盲臨床試驗，以進一步獲得mNGF 治療NAION 療效的高級別循證醫學證據。

綜上所述，mNFGF 治療NAION 具有一定優勢，可有效改善患者視力、視野等視功能，且具有良好的安全性，值得在臨床中推廣使用。