中國老年人退行性心臟瓣膜病臨床危險因素的Meta 分析

戴夢嶠，廖曉琴，華山

老年人是指年齡60 周歲以上的人群（發展中國家）［1］。由于老年人的體質狀況隨年齡的增長而逐漸下降，導致其身體功能、身體形態和身體素質等方面退化［2］。老年人極易患有退行性疾病，而退行性疾病起病隱匿，且老年人往往對自身疾病感知能力弱，無法恰當表達情感、軀體感覺等，故疾病發展易被患者和家屬忽視，不能給予有效預防措施，當相關疾病癥狀出現時，大多已經錯過最佳治療時機［3-4］。因此，幫助老年人及其家屬及時識別疾病相關危險因素是十分重要的。

退行性心臟瓣膜?。╯enile degenerative heart valve disease， SDHVD）是一組由心臟瓣膜結締組織退行性病變、鈣化、纖維化導致的瓣膜及其功能異常的心臟病，主要分為主動脈瓣鈣化和二尖瓣環鈣化2 種，是老年人發生心律失常、心力衰竭和猝死的重要原因之一［5-8］。隨著年齡的增長，老年人瓣膜發生變性，鈣質和脂質斑塊在主動脈瓣或二尖瓣環沉積，瓣膜結締組織出現纖維化、增厚、鈣化等病理學特征［9］。在患病初始階段，患者的癥狀較輕，無法判斷準確的病情，隨著年齡增加和疾病進程不斷發展，心臟瓣膜的狹窄和關閉不全程度加重，導致心臟泵血功能隨之下降，患者可能會出現臨床癥狀，主要包括呼吸困難、暈厥、心絞痛、疲乏等癥狀［10］。有研究顯示，中國約有2 500 萬瓣膜病患者，其中有21.3%患SDHVD［11］。由于中國人口老齡化不斷加重，退行性心臟病的患病數量逐年增加，逐漸成為心血管疾病領域的關注點。但目前SDHVD 的具體發病機制尚不清楚，所以探索其危險因素十分必要。加強對老年人SDHVD 的一級預防可以減少SDHVD 的發病率，提升老年人的生存質量，減輕照護者的負擔。

本研究系統檢索了老年人SDHVD 的相關研究，進行相關危險因素的Meta 分析，為老年人及其家屬和醫護工作者提供預防SDHVD 發生的依據，增加識別高危老年人發生SDHVD 的證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

使用計算機檢索了11 個數據庫，包括PubMed、Web of Science、Cochrane、Embase、Ovid、Scoups、知網、維普、萬方、中華醫學雜志數據庫和中國生物醫學文獻數據庫。檢索時間選擇從建庫起至2023 年3 月15 日。檢索策略采用主題詞和自由詞相結合的方式。中文數據庫檢索使用“退行性心臟瓣膜病”“危險因素”“影響因素”“相關因素”“關聯”“預測因素”“因素”“相關”。英文數據庫檢索使用“senilie degenerative heart valve disease”“risk factor”“influencing factors”“related factor”“relevant factors”“correlation”“correlates”。

1.2 納入標準

研究對象：（1）符合《實用老年內科學》中關于SDHVD 診斷的要求；（2）年齡≥60 歲。研究類型：（1）病例對照研究、隊列研究或橫斷面研究；（2）文獻語言為中文或英文。

1.3 排除標準

（1）研究對象為心臟結構先天性異常；（2）會議報告、病例報告、綜述等文獻類型；（3）無法獲取完整的文獻、重復發表；（4）文中統計學方法或數據錯誤；（5）紐卡斯爾渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale， NOS）評分＜6 星；（6）澳大利亞循證衛生保健研究中心（Joanna Briggs Institute， JBI）橫斷面研究質量評價不合格。

1.4 數據提取及質量評價

將檢索文獻全部導入至軟件Endnote X9 之后，由2 位系統學習過相關循證醫學課程的研究者分別逐步閱讀文章的題目、摘要和具體內容，根據納入和排除標準獨立進行篩選和剔除。

2 位研究者獨立對文章進行質量評價，對于病例對照研究和隊列研究采用NOS 對文章進行評分。NOS 是適用于病例對照研究和隊列研究的一個常用質量評價工具，其評分主要包括3 大部分，共8個條目，主要包括對研究人群的選擇、可比性、暴露、評價或結果，NOS 對文獻質量的評價采用了星級系統的半量化原則，除可比性最高可評2 星外，其他條目最高可評1 星，滿分為9 星，剔除小于6 星的文獻，星級越高提示研究質量越高。對于橫斷面研究采用JBI 橫斷面研究質量評價工具，該工具共有8 個條目，主要包括對樣本量的選擇和設置、測量方法、統計學、暴露等評價，結果分為納入、排除和尋求進一步評價。

對最終符合標準的文獻進行信息和數據提取，信息提取主要包括作者信息、出版年份、文獻類型、樣本量、年齡、性別及涉及的危險因素等。如2 位研究者在獨立進行文獻篩選、質量評價及提取數據過程中存在任何爭議或得出結論不統一，需請第3 位具有相同資質的研究者決定，以保證納入文獻的質量。

1.5 統計學處理

利用Endnote X9 軟件篩選出符合標準的文獻，使用Stata 17.0 軟件對納入文獻進行Meta 分析。計數資料采用比值比（odd ratio，OR）為效應指標，計量資料采用±s 表示，選擇加權均數差（weighted mean difference，WMD）為效應指標，區間估計用95%置信區間（95%CI）表示。若異質性檢驗顯示P≥0.1、I2≤50% 提示研究具有同質性，采用固定效應模型。如果異質性檢驗顯示P＜0.1、I2＞50%，表示研究之間存在異質性，采用隨機效應模型，并通過敏感性分析或亞組分析尋找異質性來源，如果異質性仍然很大則使用隨機效應模型結合描述分析表達結果。根據Cochrane 循證指南推薦，當單個危險因素納入文獻≥10 篇，應采用漏斗圖進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻檢索情況

共檢索到1 853 篇文獻，使用Endnote X9 軟件去重247 篇，人工手動去重170 篇，剩余文獻1 436 篇。經過2 位研究者閱讀文獻題目和摘要之后排除與主題不相關文獻共1 380 篇，剩余文獻56 篇。根據排除和納入標準閱讀文獻具體內容后剔除38 篇不符合要求的文獻，最終納入18 篇文獻進行Meta 分析。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本質量

在納入的文獻中，單篇樣本含量的范圍為100～3 538。文獻發表的年份從2006 年到2022 年。共18 篇文獻、10 121 名老年人被納入Meta 分析。納入的文獻有13 篇病例對照研究、5 篇橫斷面研究。共涉及老年人SDHVD 的危險因素10 個。納入文獻的基本情況見表1。

表1 納入研究的患者基本特征及文獻質量評估

2.3 納入文獻質量評價

對于病例對照研究的文獻質量評價使用NOS量表進行評分，9 星為最高分，大于等于6 星為質量較好的病例對照研究。評分結果中，所有的病例對照研究均滿足“充分定義所選病例”“病例有較好的代表性”“定義了控制”“解釋暴露情況”“病例和對照的確定方法相同”的條件，但所有納入的病例對照研究均沒有明確提及對選擇社區環境內的患者作為對照和沒有明確未應答率。對于橫斷面研究的質量評價使用了JBI 橫斷面質量評價，部分研究未滿足“明確混雜因素”“闡述處理混雜因素的策略”的條目，其余條目均符合標準。病例對照研究和橫斷面研究的質量評價報告見表2 和表3。

表3 納入橫斷面研究的質量評價

2.4 Meta 分析

經過Meta 分析顯示年齡、吸煙、高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠心病和骨質疏松是老年人患SDHVD的危險因素。

2.4.1 年齡

10 篇文獻［12-13，15，17，19-20，23，25-27］涉及年齡這一危險因素，其中1 篇文獻［27］對照組年齡大于SDHVD 組，9 篇文獻對照組年齡小于SDHVD 組。由于異質性較大，使用隨機效應模型進行分析，結果顯示年齡較大的老年人更易患SDHVD［WMD=4.29，95%CI（1.84～6.74），I2=94.5%，P＜0.05］。見圖2A。逐篇剔除后發現異質性并無較大改變。為尋求異質性來源，本研究進一步根據發表年份進行了亞組分析。

圖2 老年人SDHVD 年齡因素的Meta 分析森林圖

10 篇文獻中有1 篇橫斷面研究［17］，9 篇病例對照研究［12-13，15，19-20，23，25-27］。根據文獻發表年份進行亞組分析，采用隨機效應模型合并效應量。近十年發表的3 篇文獻在發表年限上比較差異有統計學意義［WMD=6.47，95%CI（1.52～11.42），I2=95.6%，P＜0.05］。2013 年之前發表的7 篇文獻在發表年限上比較差異有統計學意義［WMD=4.29，95%CI（1.98～4.52），I2=66%，P＜0.05］。見圖2B。同時由于研究數量不少于10 篇，本研究進行了發表偏倚的分析，結果顯示近十年發表的3 篇文獻［12，20，27］可能是異質性的來源，并且這些文獻存在一定的發表偏倚，可能是由于各實驗設計、數據來源、統計方法不同所致。見圖3。

圖3 老年人SDHVD 年齡相關文獻發表偏倚的漏斗圖

2.4.2 行為習慣因素

2.4.2.1 吸煙 9 篇文獻［13-14，16-19，27-29］涉及吸煙因素，其中7 篇文獻［13-14，16，18-19，27，29］表明吸煙和SDHVD患病率呈正相關，由于異質性較大，使用隨機效應模型進行分析，結果顯示吸煙的老年人更易患SDHVD［OR=1.32，95%CI（1.00～1.73），I2=78.9%，P＜0.05］。見圖4。本研究進行了敏感性分析，結果較為穩健，即在敏感性分析中，逐步剔除每一篇后，結果離估計點差別不大。見圖5。

圖4 老年人SDHVD 吸煙因素的Meta 分析森林圖

圖5 老年人SDHVD 吸煙因素敏感性分析

2.4.2.2 飲酒 5 篇文獻［14，17-18，28-29］涉及飲酒因素，其中2 篇文獻［14，18］認為飲酒和SDHVD 患病率呈正相關，由于異質性較大，使用隨機效應模型進行分析，結果顯示飲酒不是老年人患SDHVD 的危險因素（OR=1.14，95%CI（0.82～1.60），I2=77.1%，P＞0.05。見圖6。

圖6 老年人SDHVD 飲酒因素的Meta 分析森林圖

2.4.3 合并基礎疾病

2.4.3.1 高血壓 15 篇文獻［12-13，15-23，25-27，29］涉及高血壓因素，這些文獻均表明老年人患高血壓與SDHVD 患病率呈正相關。由于異質性較小，使用固定效應模型進行分析，結果顯示高血壓是老年人患SDHVD 的危險因素［OR=1.93，95%CI（1.75～2.13），I2=0，P＜0.001］。見圖7。同時由于研究數量不少于10 篇，本研究進行了發表偏倚的分析，漏斗圖較為對稱。見圖8。

圖7 老年人SDHVD 高血壓因素的Meta 分析森林圖

圖8 老年人SDHVD 高血壓相關文獻發表偏倚的漏斗圖

2.4.3.2 高脂血癥 10 篇文獻［12-13，17，19-21，23，25-27］涉及高脂血癥這個危險因素，僅有1 篇文獻［13］表明老年人患高脂血癥與SDHVD 患病率呈正相關。由于異質性較小，使用固定效應模型進行分析，結果顯示高脂血癥是老年人患SDHVD 的危險因素［OR=1.66，95%CI（1.40～1.97），I2=2.4%，P＜0.001］。見圖9。同時由于研究數量不少于10篇，本研究進行了發表偏倚的分析，漏斗圖較為對稱。見圖10。

圖9 老年人SDHVD 高脂血癥因素的Meta 分析森林圖

圖10 老年人SDHVD 高脂血癥相關文獻發表偏倚的漏斗圖

2.4.3.3 糖尿病 14 篇文獻［12-21，23，25-27］涉及糖尿病這個危險因素，由于異質性較大，使用隨機效應模型進行分析，結果顯示糖尿病是老年人患SDHVD的危險因素［OR=1.33，95%CI（1.05～1.69），I2=60.6%，P＜0.05］。見圖11。同時由于研究數量不少于10 篇，本研究進行了發表偏倚的分析，漏斗圖較為對稱。見圖12

圖11 老年人SDHVD 糖尿病因素的Meta 分析森林圖

圖12 老年人SDHVD 糖尿病相關文獻發表偏倚的漏斗圖

2.4.3.4 冠心病 12 篇文獻［12-15，17，19-21，23，25-27］涉及冠心病因素，以上文獻均表明老年人患冠心病與SDHVD 患病率呈正相關。由于異質性較大，使用隨機效應模型進行分析，結果顯示冠心病是老年人患SDHVD 的危險因素［OR=2.12，95%CI（1.60～2.80），I2=67.4%，P＜0.001］。見圖13。由于研究數量不少于10 篇，本研究進行了發表偏倚的分析，漏斗圖較為對稱。見圖14。

圖13 老年人SDHVD 冠心病因素的Meta 分析森林圖

圖14 老年人SDHVD 冠心病相關文獻發表偏倚的漏斗圖

2.4.3.5 骨質疏松 2 篇文獻［25-26］涉及骨質疏松因素，2 篇文獻［25-26］均表明老年人患骨質疏松與SDHVD 患病率呈正相關。由于異質性較小，使用固定效應模型進行分析，結果顯示骨質疏松是老年人患SDHVD 的危險因素［OR=3.42，95%CI（2.07～5.65），I2=0，P＜0.001］。見圖15。

圖15 老年人SDHVD 骨質疏松因素的Meta 分析森林圖

2.4.4 血液成分

2.4.4.1 血磷 2 篇文獻［24，27］涉及血磷因素，并對于血磷是否為老年人患SDHVD 的危險因素持有不同意見，由于異質性較小，使用固定效應模型進行分析，結果顯示血磷異常不是老年人患SDHVD 的危險因素［OR=-0.02，95%CI（-0.05～0.02），I2=0，P＞0.05］。見圖16。

圖16 老年人SDHVD 血磷因素的Meta 分析森林圖

2.4.4.2 血鈣 2 篇文獻［24，27］涉及血鈣因素，并對于血鈣是否為老年人患SDHVD 的危險因素持不同意見，由于異質性較大，使用隨機效應模型進行分析，結果顯示血鈣異常不是老年人患SDHVD 的危險因素［OR=0.01，95%CI（-0.06～0.09），I2=36%，P＞0.05］。見圖17。

圖17 老年人SDHVD 血鈣因素的Meta 分析森林圖

3 討論

3.1 SDHVD 與年齡的相關性

Meta 分析結果顯示，年齡與SDHVD 的患病率呈正相關。亞組分析顯示近十年的文章異質性較大，敏感性分析顯示姚峰等［27］的文章可能是異質性的來源。年齡大于60 歲是SDHVD 的獨立危險因素，這與Ferreira-González［30］的研究一致，隨著年齡增加，瓣膜可能會出現磨損及功能、結構老化，甚至會引發瓣膜內皮細胞和間質細胞的損傷。老年人的線粒體功能下降，加重內皮細胞的紊亂［31］。血管內皮可以感知血液中的體液因素、炎癥介質及血流剪切力的變化，可調節血管張力、炎癥細胞的聚集及血小板的吸附聚集情況［32-34］。研究表明，SDHVD患者的瓣膜組織中存在炎癥細胞，應對老年人進行定期篩查，預防疾病發生，同時做好健康教育及科普工作。

3.2 SDHVD 與老年人生活習慣的相關性

研究結果顯示，吸煙為老年人SDHVD 的危險因素。本研究進行吸煙因素的敏感性分析，由于其余指標如高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠心病、骨質疏松、血磷、血鈣的異質性較小，因此未進行敏感性分析。吸煙與動脈內皮細胞損傷及血栓形成有關。煙霧中含有毒的化學物質和自由基，誘導炎癥反應，提高SDHVD 的患病概率［35］。分析異質性的來源可能為各研究制定的吸煙標準、吸煙種類、吸煙頻率。應對老年人及其家屬說明吸煙及二手煙帶來的健康問題，減少對煙草的依賴。

分析結果顯示，飲酒不是老年人SDHVD 的危險因素?，F有研究無法論證酒精對心臟瓣膜有直接傷害，未來需進一步驗證。

3.3 SDHVD 與老年人患病狀況的相關性

Meta 分析結果顯示，高血壓是SDHVD 的危險因素，這可能與高血壓導致心臟負荷增加，導致心肌收縮力下降，壓力增加使得心臟瓣膜不斷被機械性地牽拉和壓迫，導致瓣膜膠原纖維斷裂。高血壓進一步增加了組織中溶酶體酶的濃度，表面膽固醇清除率下降，導致瓣膜鈣化［36］。研究表明，高血壓會導致血流動力學改變，促使瓣膜間質細胞及其細胞外基質轉化為成肌纖維細胞和成骨細胞，且可能促進鈣沉積在細胞外基質，從而導致瓣膜小葉組織重構及炎癥改變，使瓣膜鈣化和瓣膜功能衰竭［37］。

本研究結果顯示，高脂血癥是SDHVD 的危險因素之一。研究顯示［38-39］，在瓣膜退行變化的早期就發現相應組織中出現脂類沉積，低密度脂蛋白的升高與瓣膜病變的關聯已經被證實［40］。氧化磷脂是脂肪酸中的雙鍵被氧化物氧化斷裂的產物，氧化磷脂的脂蛋白顆粒和LPA 單核苷酸基因（rs10455872）會促進瓣膜病變，增加SDHVD 的發生率［41］。

Meta 分析顯示，糖尿病與SDHVD 的患病率呈正相關。有實驗證明，高糖環境會誘導主動脈間質細胞鈣化［42］。2 型糖尿病患者常發生胰島素抵抗，脂肪組織發生胰島素抵抗也會加速瓣膜退行性變化，糖基化終末產物會降低機體對脂蛋白的清除能力，炎癥細胞黏附聚集，引發退行性病變［43］。

本研究結果表明冠心病是SDHVD 的危險因素。國外的一項尸解研究證實，老年人SDHVD 幾乎都存在冠狀動脈內鈣質沉著的現象［44］。

Meta 分析顯示，骨質疏松與SDHVD 的患病率呈正相關，這與Ono 等［45］的研究結果一致，甲狀旁腺激素可直接作用于骨組織和腎臟，促進骨鈣動員，增加腎臟對鈣的重吸收。甲狀旁腺激素可以促進骨吸收，引起骨細胞和骨基質被溶解。成骨標志的水平異常致使瓣膜出現退行性病變［46］。

因此，應對老年人展開疾病篩查及預防，建立良好生活習慣，減少發病相關危險因素，以及積極進行慢性病的治療和干預，降低SDHVD 的發生率。

3.4 SDHVD 與老年人血液指標（血磷、血鈣）的相關性

Meta 分析顯示，血鈣和血磷水平不是老年人患SDHVD 的危險因素。目前研究表明在慢性腎衰竭患者中，血鈣、血磷的異?？赡軙е掳昴げ∽儯?7］。部分學者認為異位鈣化、鈣磷代謝紊亂與退行性瓣膜病有關［48］。由于本研究該指標納入的研究數量較少，可能導致結果的偏差，未來需要更多研究和數據進一步驗證血鈣和血磷對老年人瓣膜的影響。

3.5 研究的局限性

由于本研究未納入相關隊列研究，導致納入文獻數量較少，人群較為局限。研究對象特征、樣本量和相關指標測定的方法、儀器等因素有差異，Meta分析結果異質性來源有待進一步尋找。因此，應在相關方向展開更多高質量、多中心、大樣本研究，提供更具有針對性和科學性的循證依據，減少老年人SDHVD 的發病率。

4 結論

本研究結果顯示，年齡、吸煙、高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠心病和骨質疏松是老年人SDHVD 的危險因素，未來需要更多原始研究的支持，納入更多的結局指標，提供更多相關危險因素，提升老年人整體健康水平。