中性粒細胞/淋巴細胞比值和預后營養指數在帕金森病患者伴發抑郁中的預測價值

陳宇鮮，許富貴，乙紅艷，梁曉靜，楊 秀，魏 明，佟 強*

1南京醫科大學附屬淮安第一醫院神經內科，江蘇 淮安 223300；2淮安市第五人民醫院神經內科，江蘇 淮安 223300

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種常見的神經系統退行性疾病，臨床表現可分為運動癥狀和非運動癥狀；其特征性的運動癥狀為靜止性震顫、運動遲緩和肌肉強直。在PD的非運動癥狀中，抑郁最為常見，甚至出現在PD患者運動癥狀之前，嚴重影響患者的生活質量［1-2］。因此，對于PD 患者臨床癥狀的綜合評估和干預，除了關注其運動癥狀外，還需要重視并積極干預其非運動癥狀，以達到提高治療效果和改善患者生活質量的目的。

中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）反映了機體的炎癥狀態和免疫功能。作為一種全身炎癥標志物，因其廉價和易獲取，目前被廣泛應用于惡性腫瘤、外科手術預后以及心腦血管疾病的評估和預測［3-9］。有研究證明，PD 患者外周血NLR 水平較健康人群顯著升高。預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI）是由5倍淋巴細胞計數和血清白蛋白之和構成［10］，反映患者的營養水平和免疫狀況。目前營養不良已經被證實與多種疾病不良預后有關，如缺血性卒中［11］、惡性腫瘤［12］和心力衰竭［13］。Budrewicz 等［14］研究發現，PD患者的病情嚴重程度（尤其是運動癥狀）與反映患者營養狀況的參數相關。

研究表明，抑郁與患者的炎癥水平和營養狀況存在關聯［15-16］。Gong等［17］發現NLR升高與腦出血3個月后的抑郁癥狀相關，提示NLR可能是預測腦出血后抑郁的重要生物標志物。一項基于NHANES數據的橫斷面分析指出，在調整潛在混雜因素后，NLR與抑郁癥狀呈非線性相關，可能需要前瞻性研究來進一步揭示其非線性關系［18］。一項臨床對照研究發現，精神分裂癥患者血清白蛋白水平顯著低于健康對照組，血清白蛋白水平與抑郁評分顯著相關，提示血清白蛋白水平降低可能是導致精神分裂癥的原因之一［19］。目前NLR 和PNI 與PD 伴發抑郁之間的關系尚不明確，因此，本文旨在探討NLR 和PNI 與PD 患者伴發抑郁的關系，分析二者對PD 患者伴發抑郁的預測價值，進一步構建并驗證PD 患者伴發抑郁風險的列線圖預測模型，以期為臨床提供更為準確有效的預測手段和治療策略。

1 對象和方法

1.1 對象

選擇2021年1月—2023年6月期間南京醫科大學附屬淮安第一醫院醫院診治的182例PD患者為PD組，根據漢密爾頓抑郁量表24項（hamilton depression rating scale-24，HAMD-24）評分將PD 患者分為PD不伴抑郁組（n=101）和PD伴抑郁組（n=81）。并選取175例同時期健康體檢人群為健康對照組。PD組納入標準：符合《中國帕金森病的診斷標準2016版》。PD 組排除標準：①繼發性帕金森綜合癥或帕金森疊加綜合征者；②患有嚴重精神疾?。ǔ庖钟舭Y）；③合并嚴重的心臟、肝臟、腎臟以及血液系統疾病者；④合并急、慢性感染史、惡性腫瘤史以及近期接受過抗生素、激素、免疫抑制和輸血治療者；⑤不能排除其他疾病導致的抑郁癥狀；⑥患有嚴重認知障礙不能配合量表評估；⑦臨床資料不完整。健康對照組排除標準：①合并嚴重的心臟、肝臟、腎臟以及血液系統疾病者；②合并急、慢性感染史、惡性腫瘤史以及最近接受過抗生素、激素、免疫抑制和輸血治療者；③臨床資料不完整。本研究經南京醫科大學附屬淮安第一醫院醫學倫理委員會批準（KY-2022-085-01），患者或近親屬對研究方案同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 左旋多巴等效劑量（levodopa equivalent dose，LED）的計算

PD 患者需收集病程和藥物使用情況，包括性別、年齡、慢性病史以及吸煙飲酒史。根據抗帕金森病藥物劑量和種類進行LED的計算［20］。

1.2.2 NLR和PNI的計算

收集所有對象的清晨空腹靜脈血樣本，并使用全自動血細胞分析儀（SYSMEX XN9000）來測定全血細胞計數。同時使用全自動生化儀（奧林巴斯AU400，日本）來測定血清中的白蛋白水平，根據測定結果計算出NLR和PNI。

1.2.3 量表評估

Hoehn-Yahr分期（H-Y）：用于評估PD患者的病情嚴重程度，共分為1～5期，分期越高則提示病情越重。統一帕金森病評定量表第3 部分（part Ⅲof the unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS-Ⅲ）：用于PD患者的運動癥狀評估，包括14個條目，分數越高則提示運動癥狀越重。HAMD-24：用于評估PD患者有無抑郁和抑郁嚴重程度，該量表共包含了24 個項目，每個條目為0～2 分或0～4 分，其中評分<8 分判定為無抑郁，評分≥8分判定為抑郁［21］，由兩名神經科醫師獨立完成測評。

1.3 統計學方法

采用SPSS 23.0 軟件進行數據分析。符合正態分布及方差齊性的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合的計量資料采用中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-Whitney 檢驗。計數資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析探究PD 患者伴發抑郁的影響因素?；诨貧w分析結果，采用R 軟件4.2.2（rms 程序包）構建個體化預測PD 患者伴發抑郁風險的列線圖模型，繪制受試者工作特征曲線（reciever operating characteristic，ROC）并根據曲線下面積（area under curve，AUC）評估模型的區分度，并使用Bootstrap1000 自抽樣內部驗證，繪制校準曲線以評估模型的臨床一致性，繪制決策曲線以評估模型的臨床適用性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 健康對照組和PD組間臨床資料比較

健康對照組和PD 組間的中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血清白蛋白、PNI和NLR差異有統計學意義（P<0.05）。兩組間的性別、年齡、慢性病史、吸煙飲酒史、白細胞計數、血小板計數和單核細胞計數差異無統計學意義（P>0.05，表1）。

表1 健康對照組和PD組間臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between healthy control group and PD group

2.2 PD伴與不伴抑郁組間臨床資料比較

PD伴與不伴抑郁兩組間的年齡、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血清白蛋白、PNI、NLR、LED、H-Y 分期、病程和UPDRS-Ⅲ差異有統計學意義（P<0.05）。兩組間的性別、慢性病史、吸煙飲酒史、白細胞計數、血小板計數和單核細胞計數差異無統計學意義（P>0.05，表2）。

表2 PD伴與不伴抑郁組間臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data between PD with and without depression

2.3 PD伴發抑郁的多因素Logistic回歸分析

以表2 中P<0.05 的變量（年齡、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血清白蛋白、PNI、NLR、LED、H-Y分期、病程和UPDRS-Ⅲ）作為自變量。以PD患者伴與不伴抑郁（是=1，否=0）作為因變量，進行多因素Logistic 回歸分析，采用逐步法（stepwise）篩選變量，最終納入PNI、NLR、LED 和UPDRS-Ⅲ這4 個變量，結果顯示PNI 降低、NLR 升高、LED 增加和UPDRS-Ⅲ升高是PD患者伴發抑郁的獨立危險因素（P<0.05，表3）。

表3 PD患者伴發抑郁的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate logistic regression analysis of PD patients with depression

2.4 PD伴發抑郁風險列線圖預測模型的構建

基于多因素Logistic回歸分析結果，應用R軟件（rms 程序包）構建個體化預測PD 患者伴發抑郁風險的列線圖模型（圖1）。

圖1 PD患者伴發抑郁風險的列線圖預測模型Figure 1 The nomogram prediction model of PD patients with depression risk

2.5 PD伴發抑郁風險列線圖預測模型的驗證

該列線圖模型預測PD 患者伴發抑郁風險的ROC 曲線示AUC 為0.835（95%CI：0.776～0.893，P<0.01），靈敏度為0.704，特異度為0.832，提示該列線圖模型具有較好的區分度和診斷效能（圖2）。Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗結果示χ2=11.576（P=0.171），提示該列線圖模型校準度較好。通過使用Bootstrap1000自抽樣內部驗證，繪制該列線圖模型的校準曲線，可見校準曲線（bias-corrected）接近理想曲線（ideal），斜率接近1，提示該列線圖模型具有較好的臨床一致性（圖3）。由圖4 列線圖模型決策曲線可知，該列線圖模型具有較高的獲益性和較好的臨床適用性。

圖2 列線圖模型預測PD患者伴發抑郁風險的ROC曲線Figure 2 ROC curve of the nomogram model for predicting the risk of comorbid depression in PD patients

圖3 列線圖模型預測PD患者伴發抑郁風險的校準曲線Figure 3 Calibration curves for the nomogram model to predict the risk of comorbid depression in PD patients

圖4 列線圖模型預測PD患者伴發抑郁風險的決策曲線Figure 4 Decision curves for the nomogram model to predict the risk of comorbid depression in PD patients

3 討論

PD是老年人第二常見的神經退行性疾病，其特征性病理表現為黑質致密部多巴胺能神經元進行性缺失以及路易小體的形成［22］。雖然PD的發病機制目前尚未完全闡明，但大量的基礎及臨床證據均顯示神經炎癥在PD的發生、進展中發揮了至關重要的作用。慢性神經炎癥可導致血腦屏障的改變，這有利于外周免疫系統的趨化因子和細胞浸潤中樞神經系統（central nervous system，CNS）［23］。CNS的炎癥激活以及外周免疫細胞釋放的炎性因子被認為是促進和加快神經退行性變的關鍵因素［24-26］。

本研究顯示PD 患者的中性粒細胞計數及NLR均顯著高于健康對照組，而淋巴細胞計數顯著低于健康對照組，這與Stanca 等［23］研究結果一致。這一結果將有助于更好地理解PD 的發病機制。血清白蛋白作為人體中一種重要的抗氧化劑，發揮著神經保護作用，具體機制尚不明確。Zhou等［27］的一項前瞻性研究顯示，低血清白蛋白水平與缺血性腦卒中患者較高的死亡率和不良的功能預后密切相關；但是，目前PD 和血清白蛋白之間的關系鮮有研究報道。本研究顯示，PD患者的血清白蛋白水平顯著低于健康人群，這與Wang等［28］的研究結果一致。此外，本研究還觀察到PD患者的PNI明顯低于健康人群。

PD 的運動特征主要表現為運動遲緩、肌肉強直、靜止震顫和姿勢不穩，隨時間進展累及雙側。相比運動癥狀，非運動癥狀的出現對PD 患者的疾病進展以及生活質量方面具有重要的影響。抑郁作為PD常見的非運動癥狀，其發病率從3%～90%不等，其中42%PD患者有明顯的臨床抑郁癥狀，與本研究中44%發病率大致相符［29］。PD 的抑郁癥狀可能在疾病的早期階段就出現，甚至在患者出現運動癥狀之前。因其致殘率較高且預后不佳，所以及時識別和管理至關重要。

本研究通過多因素Logistic 回歸分析篩選出PNI、NLR、LED 和UPDRS-Ⅲ評分是PD 患者伴發抑郁的獨立影響因素。血清白蛋白是人血漿中最豐富的蛋白質，具有各種基本功能，包括作為各種類固醇、激素和脂肪酸的重要載體蛋白、藥物結合、抗氧化活性、炎癥反應和免疫調節，在臨床上也可用于評估營養狀況［30］。近期一項關于血清白蛋白和抑郁關系的橫斷面研究指出，較高的血清白蛋白濃度與較低的抑郁癥狀風險相關，即高白蛋白濃度可能是抑郁癥狀的保護因素［31］。本研究發現伴抑郁的PD患者血清白蛋白水平明顯低于不伴抑郁的PD患者。關于PD患者血清白蛋白水平低可能是由于PD 患者運動并發癥或者嚴重的運動癥狀使得靜息狀態下能量代謝增加以及攝入不足或吸收障礙，造成PD患者營養狀況變差［32］。目前血清白蛋白和抑郁癥之間的機制尚不明確。Liu 等［33］一項關于抑郁癥的Meta分析指出，血清白蛋白減少可能導致氧化應激失調，而在抑郁癥患者中可檢測到更高的血清自由基和氧化損傷產物水平。炎癥與抑郁癥之間的密切關系已經被眾多研究證實，即抑郁與機體免疫失調和炎癥反應系統激活有關［15］。中性粒細胞作為白細胞的一種，是人體免疫系統的重要組成部分，有研究指出中性粒細胞的活化可通過釋放活性氧引起氧化應激，這可能是導致抑郁的發病機制［34-35］。淋巴細胞是白細胞的另一個重要組成部分，主要介導適應性免疫反應，與生理應激有關［35］。一項納入41 例未接受藥物治療的重度抑郁癥患者和47 例健康對照人群的研究發現，與健康對照人群相比，重度抑郁癥患者的中心粒細胞計數、白細胞計數明顯升高和淋巴細胞百分比明顯下降［36］。PNI在臨床上常用于評估患者營養情況和免疫炎癥狀態，本研究發現伴抑郁的PD 患者PNI 顯著低于不伴抑郁的PD 患者，并且PNI 升高是PD 患者伴發抑郁的獨立保護因素。NLR 由中性粒細胞和淋巴細胞構成，代表著兩種不同的免疫途徑，是一種新的全身炎癥反應的生物標志物。一項納入256例抑郁癥患者的回顧性研究發現，重度和極重度抑郁癥患者NLR 水平明顯高于輕度和中度抑郁癥患者，并且NLR 是重度或極重度抑郁癥的獨立預測因子［37］。本研究發現伴抑郁的PD患者NLR明顯高于不伴抑郁的PD患者，并且NLR升高是PD患者伴發抑郁的獨立危險因素。UPDRS-Ⅲ是用于評估PD 患者運動癥狀的臨床工具。Dissanayaka 等［38］一項納入639 例PD 患者臨床研究指出，PD 嚴重程度（H-Y 分期、UPDRS-Ⅲ評分）的增加和抑郁癥風險相關。但小娟等［39］一項納入1 138 例老年PD 患者的回顧性研究顯示，PD伴抑郁的UPDRS-Ⅲ評分明顯高于PD不伴抑郁。本研究發現伴抑郁的PD患者UPDRS-Ⅲ評分明顯高于不伴抑郁PD 患者，并且UPDRS-Ⅲ評分升高是PD 患者伴發抑郁的獨立危險因素，與上述研究結果基本一致。一項納入59例PD受試者的靜息狀態功能性磁共振成像（functional magnetic resonanle imaging，fMRI）研究發現，運動癥狀與抑郁癥狀的交互作用與黑質、海馬、眶下額皮質、顳頂葉交界處0.10～0.25 Hz 的能量呈負相關，而與同一區域0.02～0.05 Hz的能量呈正相關［40］，提示PD患者運動癥狀和抑郁癥狀可能存在共同的神經通路，還需要更多的基礎和臨床研究去探索二者之間的關聯。需要注意的是，關于病程、H-Y 分期與PD 伴發抑郁之間的相關性仍然存在一定爭議。雖有研究發現PD 伴發抑郁的患者病程更長、H-Y 分期更高，且為獨立危險因素，但本項研究發現，與不伴抑郁PD患者相比，伴抑郁的PD患者H-Y分期更高、病程更長，并未發現二者是PD 伴發抑郁的獨立危險因素，與但小娟［39］和金瑩［41］等研究結論一致。以上結論提示并非單純病情更重、病程更長的PD 患者易發生抑郁，即PD 患者伴發抑郁可能是多種因素共同作用的結果，因此我們需要更多的研究來進一步了解PD 伴發抑郁與病程、H-Y 分期之間的關系。LED 是用來評估PD 患者當前用藥情況并根據病情調整劑量以達到最佳治療效果。目前關于PD 患者左旋多巴劑量和抑郁癥狀之間的關系研究尚少。Hanganu等［42］研究發現，伴抑郁的PD患者使用左旋多巴劑量明顯高于不伴抑郁的PD 患者，且左旋多巴劑量和抑郁癥狀的嚴重程度之間呈顯著正相關。本研究發現，伴抑郁的PD 患者使用左旋多巴劑量明顯高于不伴抑郁的PD 患者，而且左旋多巴劑量增加是PD 患者伴發抑郁的獨立危險因素，與上述研究結果一致。

本研究基于多因素Logistic 回歸分析結果構建個體化預測PD 患者伴發抑郁風險的列線圖模型。列線圖模型具有直觀、簡潔、多維度展示以及可視化等諸多優點，在臨床上獲得廣泛應用，幫助臨床醫生制定診療決策。該列線圖模型預測PD 患者伴發抑郁風險的ROC 曲線AUC 為0.835（95%CI：0.776～0.893，P<0.01），靈敏度為0.704，特異度為0.832，提示該列線圖模型具有較好的區分度和診斷效能。Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗結果示χ2=11.576（P=0.171），提示該列線圖模型校準度較好。通過使用Bootstrap1000 自抽樣內部驗證，繪制列線圖模型校準曲線，可見校準曲線接近理想曲線，提示該列線圖模型具有較好的臨床一致性。根據決策曲線可知，該列線圖模型具有較高的獲益性和較好的臨床適用性。因此該列線圖模型具有臨床應用前景，可以較為準確地幫助醫護人員預測PD 患者伴發抑郁的風險，從而為進一步的干預治療提供支持。

綜上所述，基于PNI、NLR、LED 和UPDRS-Ⅲ評分構建的個體化列線圖模型可有效預測PD 患者伴發抑郁的風險，具有一定的臨床應用價值。本研究存在一定的局限性，首先，納入的臨床樣本量偏少，且為單中心研究。其次，這一列線圖模型未能得到外部驗證，僅僅進行內部驗證后續還需進一步擴大樣本量和多中心驗證研究，以進一步驗證本研究結論。