蒽環類藥物引發心臟毒性的研究進展

李薇，徐曉紅（廣東醫科大學附屬醫院超聲科，廣東 湛江 524000）

蒽環類藥物（anthracyclines，ANT，見圖1）[1]是一類由鏈霉素菌屬產生的具有廣譜殺傷腫瘤能力的細胞毒性藥物，主要包括阿霉素（DOX）、米托蒽醇、柔紅霉素等，是多種實體瘤及血液系統惡性腫瘤的化療基礎藥物，但其同時也會對心臟產生明顯的毒性作用，主要表現為心肌細胞損傷及其相關的心臟功能障礙?，F從ANT致心肌毒性的發病機制、監測及防治研究進展進行綜述。

圖1 蒽環類藥物結構式Fig 1 Structure of anthracyclines

1 ANT心臟毒性的發病機制

1.1 氧化應激途徑

氧化應激被學界公認為是ANT引發心臟毒性最主要的機制，它是由于活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的生成與自身抗氧化作用的失衡造成的。阿霉素是ANT中被研究得最充分的心臟毒性化療藥物。ANT聚集于心肌細胞的線粒體中，超氧陰離子自由基（O2－）、羥自由基（OH－）、過氧化氫（H2O2）和過氧亞硝酸鹽（ONOO－）等通過還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）脫氫酶和其他還原酶氧化反應生成，這種非酶路徑構建了一個自我維持的氧化還原循環，最終使超氧陰離子不斷累積，誘導線粒體、脂質微粒體過氧化，造成細胞膜損傷，從而使心肌細胞啟動程序性死亡[2-3]。此外，心肌與其他組織相比耗氧量更多，線粒體含量更豐富，同時其抗氧化酶如過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）等含量相對不足，ANT進入心肌，可減少心肌細胞中的抗氧化酶，ROS或RNS不能被及時清除而導致過量積聚，阻礙心臟內能量代謝，加劇了對心肌細胞的損傷[4-5]（見圖2）。

圖2 DOX誘導心臟毒性的機制Fig 2 Mechanism of cardiotoxicity induced by DOX

與此同時，ANT還可以利用鐵調節蛋白和轉鐵蛋白受體，影響細胞內鐵離子的聚集，增加心肌細胞內的游離鐵，并與之形成復合體。所形成的復合物與心臟磷脂的結合可催化H2O2轉化為OH－，生成ROS，引起心肌細胞生物膜過氧化，誘導心肌細胞凋亡和自噬、線粒體損傷、鈣超載等一系列病理改變[6]（見圖3）。

圖3 鐵離子代謝紊亂Fig 3 Iron metabolism disorder

1.2 拓撲異構酶Ⅱ（TopⅡ）

TopⅡ是ANT抗腫瘤作用的主要分子靶標。ANT消滅腫瘤細胞的主要機制為通過將TopⅡ和腫瘤細胞DNA結合起來形成TopⅡ-Dox-DNA復合物，促使細胞DNA斷裂及細胞死亡[7]（見圖2）。TopⅡ分為TopⅡα和TopⅡβ兩種亞型，前者高表達于腫瘤組織，后者高表達于心肌細胞中。ANT與腫瘤細胞的TopⅡα結合，被認為是抗腫瘤活性的分子基礎。與TopⅡβ結合，既能激活細胞凋亡信號通路，影響心肌細胞氧化磷酸化和線粒體生物合成反應，也能使DNA雙鏈裂解，引發心肌細胞死亡。

1.3 鈣超載

阿霉素可以通過抑制SERCA2a和短暫地增強RyR2的活性來促進Ca2＋過載（見圖2）。ANT可以增加Ca2＋內流，誘導鈣離子依賴性蛋白激酶激活，刺激心肌細胞膜上Ca2＋通道開放，同時抑制Na＋/Ca2＋交換，誘發細胞內鈣超載，導致心肌細胞動作電位時程延長、心肌收縮力降低、心律失常、心室重塑等一系列病理改變[8]。

1.4 細胞凋亡

ANT可誘發包括細胞程序性死亡、壞死和自噬等各種形式的細胞死亡[9]。ANT引起心肌細胞損傷的主要機制是通過上調促凋亡轉錄因子p53的表達和激活磷脂酰肌醇-3-羥激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB）信號通路，誘發并加速心肌細胞凋亡[10-11]。

1.5 microRNA（miRNA）

研究顯示miRNA是心血管的關鍵調節分子。與高血壓性心臟病、心肌梗死等心臟疾病類似，ANT誘導的慢性心臟毒性與 miRNA的調控有關。ANT可通過上調miR-133a、miR-523-3p和miR-320a的表達損害心肌細胞線粒體，引起心肌細胞程序性死亡，加重心血管病變[12]。miR-499可引起心肌肥厚及心律失常，對心臟產生不可逆性損傷[13]。另有研究顯示，miR-140和miR-146a能進一步增強ANT誘導的心肌細胞凋亡，而miR-30e、miR-208和miR-21則能改善ANT誘導的心肌細胞凋亡[14-17]。以上研究表明，miRNA不僅可作為臨床上用于評估ANT相關心臟毒性風險的生物標志物，同時有望成為潛在的治療靶點。

1.6 Toll樣受體（TLRs）

Toll樣受體是一種在非特異性免疫中起關鍵作用的蛋白質分子，在細胞受損時可激活天然免疫應答[18]。研究顯示，Toll樣受體參與了ANT介導的細胞應激與損傷，通過高遷移率組蛋白B1（HMGBl）及其受體TLR2的藥理學抑制可預防ANT誘導的心肌細胞凋亡、心肌纖維化和心臟炎癥反應[19]。

1.7 炎癥和免疫血栓形成

臨床觀察和實驗室證據支持癌癥幸存者中炎癥、先天免疫和凝血系統之間的復雜相互作用。癌癥會引起血栓前狀態，化療可促進血液凝固，這是血栓栓塞事件的前兆[20]。人們猜測血管炎和血栓性血管事件之間存在潛在聯系，炎癥和凝血之間的這種相互作用被稱為“免疫血栓形成”[21]。有證據表明，炎癥過程有助于阿霉素誘導的心臟毒性的發展。給藥時，阿霉素可觸發單核細胞和巨噬細胞釋放炎性介質拮抗劑，如組胺、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和促炎性白細胞介素，這些細胞因子在心肌中具有功能性受體，可能導致擴張型心肌病的發展[22-23]。Jadapalli等[24]等研究發現，在小鼠中觀察到阿霉素引起脾臟收縮、環氧合酶和凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1的持續失調，這種失調伴隨著心肌炎癥的增加。以上結果表明，ANT誘導的心臟毒性涉及炎癥通路的激活和隨后的心肌炎癥。

1.8 其他途徑

研究發現某些信號通路，如酪氨酸激酶受體2（erb-B2）/ 酪氨酸激酶受體4（erb-B4）和神經調節蛋白生長因子1（NRG-1）信號通路、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路、心肌營養素-1（CT-1）/白血病抑制因子（LIF）/糖蛋白-130（gp130）通路等均與ANT相關心臟毒性有關[22，25]，某些受體包括β腎上腺素受體（βAR）和心肌細胞表面膜死亡受體（DR）等也可能參與其中[26]。

2 ANT心臟毒性的監測方法

ANT心臟毒性常用的監測方法的優勢及在臨床應用中的限制性比較見表1。

表1 蒽環類藥物心臟毒性的監測方法Tab 1 Methods for monitoring cardiotoxicity caused by anthracyclines

2.1 生物標志物

心肌肌鈣蛋白 T/I（CTnT/I）可監測抗腫瘤藥物的細胞凋亡情況并識別心臟損傷，是敏感性和特異性均較高的生物標志物[27-28]。氨基末端 B 型鈉尿肽前體（NT-proBNP）半衰期長且性質穩定，在體內水平隨著心肌受損程度加重而升高，是一種較靈敏的監測心臟功能的指標[29]。氧化應激是ANT誘導的心臟毒性的重要機制，而髓過氧化物酶（MPO）是過氧化物酶家族的重要成員，或可成為心臟毒性的獨立風險預測因子。另外，miRNA、精氨酸-NO代謝產物、超敏C反應蛋白（hsCRP）、白細胞介素-6（IL-6）、糖原磷酸化酶 BB（GPBB）、神經調節蛋白生長因子1（NRG-1）、生長刺激表達基因2蛋白（ST2）、半乳糖凝集素-3（Gal-3）、循環游離DNA（cfDNA）、心臟阿霉素反應蛋白（CARP）等是近年被諸多實驗證實具有預測ANT相關心臟毒性價值的潛在生物標志物[22，30-32]。

2.2 物理檢查方法

心電圖（ECG）是臨床常規使用的ANT心臟毒性篩查與監測方法。ANT所致心臟毒性的常見心電圖改變包括ST-T 改變、QRS 波低電壓、QT間期延長、竇性心動過速、室性早搏和短暫性房顫。Sandamali等[33]研究發現，經過6個療程ANT治療的乳腺癌患者，其QT間期離散度顯著增大，證實了ANT化療后不可避免地出現心臟毒性變化。超聲心動圖被廣泛應用于心血管疾病的診斷、治療及預后評估，是腫瘤患者治療過程中評估心臟結構與功能的首選方法（見表2）。心臟磁共振成像技術在心臟容積等定量測定及心肌功能評估方面被視為影像學檢查中的金標準，被美國心臟病學院（ACC）/美國心臟協會（AHA）視為評價化療相關心臟毒性的理想手段。心臟磁共振成像可以精確評估心室容量、功能和血流動力學變化，可以早期發現心肌組織炎癥、水腫及纖維化。相關研究發現心肌T1期圖像尤其是細胞外體積分數（ECV）與心肌纖維化程度高度相關[41]，證明了心臟磁共振成像作為監測亞臨床心臟毒性手段的可行性。核素心肌顯像在臨床上主要用于冠心病及大血管病變的診斷（見表3），但目前基于使用核素心肌顯像監測化療藥物導致的早期心臟損害的國內外研究尚較少，且其屬于侵襲性檢查、空間分辨率相對較低，對監測早期亞臨床心肌損傷不敏感，限制了其臨床應用。

表2 超聲心動圖在評價蒽環類藥物相關心臟毒性中的應用Tab 2 Echocardiography in the evaluation of cardiotoxicity induced by anthracyclines

表3 核素心肌顯像在心血管病變監測的應用Tab 3 Nuclide myocardial imaging in the monitoring of cardiovascular diseases

2.3 心肌活檢

心內膜心肌活檢術是診斷心肌損傷的金標準，其預測ANT所致的心臟毒性具有高度的敏感性及特異性，能直接在顯微鏡下觀察到肌纖維破壞和肌漿網空泡化。但因其屬于侵入性檢查，具有高風險、高設備要求、高操作水平等特點，目前多以動物實驗為主，臨床應用受到極大限制。

2.4 遺傳易感性基因組學

目前臨床上使用ANT治療的患者，因服用ANT引起的心臟毒性反應存在顯著的個體差異，其原因可能與基因變異相關。近年來，隨著對蒽環類化合物的全基因組分析，通過遺傳易感性預測心臟毒性成為可能。理論上，參與ANT在體內吸收、分布及消除等過程的遺傳多態性均可影響其心臟毒性的發展。研究發現，CYBA、CYP3A5、RARG、NCF4、UGT1A6、CBR3、ABC、RAC2、SLC28A3等基因的多態性均與ANT心臟毒性相關[42-44]。

3 ANT心臟毒性的防治措施

3.1 基線評估與全程心功能監測

ANT具有明確的心臟毒性，須在治療前對患者心臟的基本情況進行系統的基線評估，并配合全程的心功能監測。年齡＞60歲或存在結構性心臟病、存在心血管危險因素、應用高劑量ANT、低劑量ANT聯合低劑量放療、低劑量ANT聯合曲妥珠單抗序貫治療等患者均為高風險人群[45]，更應加強對化療過程中心臟損傷的監測。2012年版《歐洲化療放療及靶向藥物所致的心臟毒性臨床實踐指南》建議每次化療前都要檢測CTnT/I，陽性者須口服血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）治療一年，并在化療結束后一年內每隔三個月復查一次、未來五年內每半年復查一次心臟彩超，陰性患者在化療結束后每年復查一次心臟超聲，一旦出現左心室功能障礙，需要使用ACEI和β-受體阻滯劑治療，并定期隨訪[46]。Cardinale等[47]研究指出，在成年腫瘤患者中，心臟損害幾乎只在ANT治療結束后的第一年發生，針對這一高危期進行心功能監測，可明顯提升患者的依從性和臨床獲益率。

3.2 限制累積劑量

ANT的心臟毒性是一種慢性劑量累積限制性毒性，為了減少心臟相關毒副作用的發生率，在使用過程中應限制ANT的累積劑量。目前阿霉素最大累積劑量推薦為450 mg·m－2，表柔比星則為900 mg·m－2[48]。

3.3 改變給藥方式和使用特殊制劑

ANT所致心臟毒性不僅受藥物的累積劑量影響，而且與其在體內的血藥峰濃度密切相關。研究表明，采用持續靜脈輸注（≥6 h）代替靜脈推注的給藥方法可有效減少ANT致亞臨床心肌損傷和心力衰竭的發生率[49]。此外，ANT脂質體等特殊制劑，可防止其在血液中的降解、失活，選擇性地穿過血管，到達腫瘤部位，降低其在心血管內的含量，減輕心臟毒性。Zhang等[50]研究顯示，阿霉素脂質體較傳統阿霉素的心功能障礙發生率明顯下降。多項動物模型及臨床前實驗證實米托蒽醌、吡柔比星、依達比星及表柔比星脂質體的療效與阿霉素相當，但心臟毒性更低。

3.4 聯合心臟保護藥物，減少具有潛在心臟毒性藥物的同步使用

多項臨床觀察和實驗室證據表明心臟保護藥物對ANT誘導的心肌損傷效果顯著（見表4）。多項研究表明部分中藥和其有效成分對ANT引起的心臟損傷也有一定的保護作用，如川芎、黃芪、人參、白蛇舌草、紅景天等中藥的活性成分川芎嗪、黃芪甲苷、刺五加葉皂苷、西紅花酸、白藜蘆醇、水飛薊賓、粉防己堿、金圣草黃素、刺芒柄花素等均可通過抑制氧化應激及細胞凋亡反應、改善心臟微循環、改善心室重塑等途徑拮抗化療藥物誘導的心肌損傷[15，63-66]。

表4 心臟保護藥物Tab 4 Cardioprotective drugs

研究表明，順鉑、環磷酰胺、曲妥珠單抗等藥物對心臟具有潛在毒性[67-68]，與ANT聯合使用會加重其心臟損害，應減少其與ANT的同步使用。

3.5 對癥治療

① 疼痛患者可使用鎮痛劑；② 心力衰竭患者可使用β-受體阻滯劑、ACEI（如依那普利、卡托普利）及洋地黃類藥物；③ 心律失?；颊呖墒褂每菇M胺類藥物。

3.6 生活方式措施

心血管疾病的誘發不僅會促進癌癥的惡化，兩者還存在相同的風險因素，如吸煙、肥胖、缺乏鍛煉、飲酒等。有氧運動能夠增加腫瘤患者的最大攝氧量，抑制心室重塑，改善心臟結構及功能，來自臨床前研究的證據支持使用運動訓練來預防或減輕ANT對心血管系統的破壞作用[69]。Kirkham等[70]的研究證實，在化療期間適度地限制熱量攝入可以有效降低ANT誘導的心臟損害。

4 小結與展望

ANT是臨床上最常用的化療藥物之一，具有誘導細胞凋亡、抗腫瘤和抑制免疫反應等作用。然而，ANT相關心臟毒性可導致心功能異常、心律失常、心力衰竭甚至心源性猝死。因此，如何有效地處理心血管系統與腫瘤的交互作用，以及在治療過程中將心臟毒性控制在最小范圍內，對腫瘤心臟病學領域的發展至關重要。氧化應激途徑是ANT引起心臟損害的最具代表性的機制之一，在目前的臨床實踐中，化療相關性心肌損傷的診斷仍然主要依賴于超聲心動圖和實驗室指標，而鐵離子螯合物、ACEI/ARB、β-受體阻滯劑、他汀類藥物和一些抗氧化劑的使用可能對其起到緩解作用。目前對于ANT所致心臟毒性的認識，已由早期的臨床病理觀察發展到了分子水平的研究，但確切發病機制的研究尚不十分明確，對其心臟毒性監測和治療方式的研究仍不全面，心血管腫瘤學的許多領域尚未探索。組學研究可能會產生新的治療靶點，為個性化抗腫瘤治療提供有用的數據。由生物標志物和影像學等組成的多模式方法對于ANT引起的心臟毒性的早期診斷和風險分層是至關重要的，可以為未來預防策略的開發制訂提供有價值的信息?，F有蒽環類化合物的重組、心臟保護藥物及其衍生物的合成、干細胞療法、植物提取物、腸道菌群療法和各種非藥物療法或是未來改善化療相關心臟損傷的研究方向。亟待開展更多系統的探索與臨床研究，盡可能針對其發病機制制訂有效的防治措施，并驗證有關ANT心臟毒性監測和防治策略的效能和可靠性，改善腫瘤患者的預后。