低分子肝素致血小板增多癥的臨床特點分析

彭理，何陽，樊志強，龍遠雄，陳鎮，歐陽林旗，鄧桂明（湖南中醫藥大學第一附屬醫院，長沙 410007）

根據世界衛生組織確定的原發性血小板增多癥閾值，將血小板計數超過450×109·L－1定義為血小板增多癥[1]。血小板增多癥分為原發性或繼發性。繼發性血小板增多癥最常見的病因是炎癥、組織損傷、感染、脾功能減退、缺鐵、溶血、藥物反應和其他誘發急性期反應的因素[2]。藥物反應是繼發性血小板增多癥的原因之一，如抗菌藥物、低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）類藥物、吉西他濱、長春花生物堿與氯氮平等藥物[3]。約1%的繼發性血小板增多癥患者可能會出現出血風險或過度血栓形成[4]。

LMWH是通過化學或酶學解聚的方法從普通肝素中衍生出來的片段，是分子量在3000～30 000道爾頓范圍內的肝素分子的混合物。常見的LMWH有依諾肝素鈉、低分子肝素鈉、低分子肝素鈣、那曲肝素鈣、達肝素鈉等[5]。LMWH抑制凝血活性因子Ⅹa與抑制凝血酶的比值是（2～4）∶1，從而引起溶解血栓和抗血栓作用[6]。LMWH被認為是預防和治療靜脈血栓栓塞性疾?。╒TE）的首選藥物[7-8]。LMWH最常見的不良反應包括出血、注射部位瘀點和血小板減少癥[9]。目前已經報道的LMWH誘導的血小板增多癥（heparin-induced thrombocytopaenia，HIT）病例較少，因而，對于HIT的發病率、臨床特征及預后尚不清楚。本研究通過收集HIT的病例，進行回顧性分析，探討HIT的臨床特征，為LMWH的合理使用提供參考。

1 材料與方法

1.1 資料來源

分別以“那屈肝素鈣”“達肝素鈉”“依諾肝素鈉”“亭扎肝素鈉”“低分子肝素鈉”“低分子肝素鈣”“血小板增多癥”“不良反應”和“nadroparin calcium”“dalteparin”“enoxaparin sodium”“tinzaparin sodium”“low molecular weight heparin sodium”“low molecular weight heparin calcium”“thrombocytosis”“adverse reactio”為中、英文關鍵詞，檢索中文數據庫（中國知網、萬方、生物醫學、維普數據庫）和英文數據庫（PubMed、Ovid、Web of Science、Embase、Springer-link、Wiley Oline Librar），截至2023年5月。收集HIT的文獻。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：① 那屈肝素鈣、達肝素鈉、依諾肝素鈉、亭扎肝素鈉、低分子肝素鈉或低分子肝素鈣導致的血小板增多癥的病例報道；② 血小板計數大于500×109·L－1且被作者判定為與LMWH相關；③ 報道的病例包含完整的治療過程、臨床表現、LMWH使用情況、實驗室檢查和處置及轉歸等臨床資料。排除標準：綜述、動物研究、機制研究、重復發表的病例、會議論文、畢業論文等非公開發表的文獻，或病例資料不完整的文獻。

1.3 方法

由不同研究者按照納入與排除標準分別對文獻進行初步篩選，再由小組討論決定納入分析的文獻。提取納入的文獻中患者的相關信息（年份、國籍、性別、年齡、合并疾病、合并用藥、用藥目的、LMWH使用情況、實驗室檢查、處置及轉歸等）。

根據諾氏（Naranjo’s）評估量表提出的評估標準評估LMWH與血小板增多癥的相關性。將這種因果關系明確劃分為“確定”“很可能”“可能”“可疑”等，總分值分別為≥9分，5～8分，1～4分，≤0分[10]。根據血小板增多癥的情況分類：血小板計數為（500～700）×109·L－1，屬于輕度血小板增多癥；血小板計數為（700～900）×109·L－1，屬于中度血小板增多；血小板計數為（900～1000）×109·L－1，屬于重度血小板增多癥；血小板計數為＞1000×109·L－1，屬于極重度血小板增多癥[11]。對提取的各類數據進行描述性統計分析。

2 結果

2.1 患者基本情況

如圖1所示，共檢索到HIT 11篇文獻[12-22]，包括13例患者（男性5名，女性8名），其中法國5例，中國3例，美國2例，印度1例，土耳其1例，卡塔爾1例。這些患者的中位年齡為57歲（0.1，67）；8例患者用于預防靜脈血栓栓塞，4例患者用于治療靜脈血栓栓塞，1例患者用于急性冠脈綜合征。7例患者同時合并了其他疾?。涸l性血小板增多癥2例，真性紅細胞增多癥1例，高血壓2例，腎上腺皮質癌1例，急性重癥胰腺炎和急性呼吸窘迫綜合征1例。詳見表1。

表1 13例HIT的患者臨床資料Tab 1 Clinical data of 13 patients with HIT

圖1 文獻檢索與入排流程圖Fig 1 Flowchart of literature retrieval and inclusion

2.2 用藥情況

10例患者使用了依諾肝素，2例患者使用了那屈肝素，1例患者使用了亭扎肝素。2例患者再次使用了依諾肝素，再次出現血小板增多癥。9例患者描述了LMWH的劑量，其中依諾肝素劑量為40 mg qd者3例；40 mg bid者2例；2000 U bid者1例；1.5 mg·kg－1bid者1例。那屈肝素劑量2850 U qd者1例；4100 U qd，然后4100 U靜脈滴注，bid者1例。只有1例患者給藥途徑為靜脈滴注，其余均為皮下注射。6例患者描述了合并其他藥物，主要包括抗菌藥物（頭孢曲松鈉、莫西沙星、美羅培南），抑制胃酸分泌藥物（埃索美拉唑、奧美拉唑、雷尼替丁、甲氧氯普胺），降壓藥物（氨氯地平、替米沙坦），降脂藥物（阿托伐他?。┑?。

2.3 血小板增多癥發生情況

2.3.1 發生時間 13例患者出現血小板增多癥的中位時間為8 d（3，28），5例患者發生在用藥7 d內，7例患者為8～11 d，1例患者為4周。2例患者再次使用依諾肝素后，第8日出現血小板增多。

2.3.2 臨床表現及檢查結果 所有患者均沒有出現血小板增多癥的相關臨床表現，僅有1例患者出現了注射部位的皮膚壞死?；颊呤褂肔MWH前血小板中位值為264.5×109·L－1（166×109·L－1，748×109·L－1），2例患者血小板基礎值高于正常水平?；颊呤褂肔MWH后血小板中位值為836×109·L－1（596×109·L－1，1234×109·L－1），其中4例患者屬于輕度血小板增多癥，3例患者屬于中度血小板增多癥，2例患者屬于重度血小板增多癥，3例患者屬于極重度血小板增多癥。

2.4 血小板增多癥臨床處置及轉歸

13例患者出現血小板增多后均停用了LMWH，其中各有2例患者改用利伐沙班和普通肝素，1例改為華法林，2例患者改為其他LMWH（分別改為達肝素和達那肝素）。所有患者的血小板均恢復到正常水平，恢復到正常范圍的中位時間為8 d（2，34），其中5例患者在1周內恢復到正常水平，3例患者在8 d～2周，2例患者在3～5周。

2.5 關聯性評價

根據諾氏評估量表，對13例患者LMWH與血小板增多癥的關聯性進行評價，結果為肯定的1例（9分），很可能有關者9例（5～7分），可能者3例（2～4分）。

3 討論

LMWH主要通過腎臟途徑清除，腎功能衰竭患者的生物半衰期延長。根據病情，LMWH使用劑量有預防劑量和治療劑量[23]。法國藥物警戒數據庫報告了143例血小板增多癥，其中51例與LMWH相關。血小板計數＞500×109·L－1，所有患者均無癥狀。懷疑的LMWH包括依諾肝素（23例），那屈肝素（17例），達肝素（7例），瑞維肝素（4例）[22]。在一項針對LMWH藥物不良反應的回顧性研究中，95例接受LMWH治療的患者有29例出現血小板增多癥[（587±102）×109·L－1]，患者均未發生血栓事件[24]。在波蘭進行的依諾肝素預防術后血栓栓塞的有效性和安全性多中心前瞻性研究發現，290例患者術前和術后接受依諾肝素20 mg·d－1或 40 mg·d－1，術后第5、7、11和15日進行血小板計數，結果發現術后血小板計數在大多數情況下增加，差異具有統計學意義，但在這些患者中并未發生血栓[25]。

HIT是一種由IgG抗體介導的免疫反應，嚴重時可能危及生命[26]。LMWH是一種糖胺聚糖，可與血小板因子4（PF4）形成LMWH-PF4復合物，該復合物被呈遞給免疫系統，5 d后機體產生對應的IgG抗體。IgG抗體進一步與血小板結合，形成血小板-抗體復合物，并在網狀內皮系統中被清除，從而導致嚴重的血小板減少，甚至出血[26]。

本文聚焦于HIT這一罕見的不良反應，該事件的發生與給藥途徑、劑量及血清濃度的關系尚不清楚。1例患者接受那屈肝素鈣減量治療時血小板升高并不明顯，增加劑量并改變給藥途徑后出現了血小板增多，停藥后逐漸恢復[12]。HIT血小板計數從輕度升高到極重度升高，血小板計數的中位增加是重度的?；颊咴谑褂肔MWH的同時可能暴露于其他可能導致血小板增多的危險因素，如感染、藥物、手術以及相關的失血等，但根據時間相關性及停藥后血小板恢復到正常水平，可確立LMWH與血小板增多癥的因果關系。

然而，HIT的機制尚不清楚，可能與促進巨核細胞（MK）形成有關。Shen等[27]研究發現HIT的機制可能與MK增殖有關。把那屈肝素添加到血漿凝塊培養基和無血清培養基中，發現那屈肝素在血漿凝塊培養基顯著增強了MK集落的生長。體外和體內研究中發現那屈肝素能抵消PF4對MK集落生長的抑制。此外，與普通肝素相比，那屈肝素與肝素輔因子Ⅱ和抗凝血酶Ⅲ協同作用，促進MK集落形成。Han等[28]研究顯示肝素能顯著增強血小板生成素受體（c-Mpl）和白細胞介素（IL）-6的巨核細胞生成活性，但不增強IL-3、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、干細胞因子（SCF）、紅細胞生成素（EPO）。

既往研究發現，反應性血小板增多癥不一定導致血栓形成，且患者很少出現反應性血小板增多癥的癥狀或臨床表現[29-31]。對于使用低劑量阿司匹林是否能預防反應性血小板增多癥患者血栓形成，尚未得出結論。英國血液學標準委員會（BCSH）指南建議對于反應性血小板增多癥患者可考慮使用75 mg阿司匹林[32]。臨床醫師應根據具體情況評估血栓形成和出血風險，為每位患者制訂個體化方案。HIT在停用相關LMWH后均恢復到正常水平。如患者仍需要抗凝治療，建議不要再次使用相同的LMWH治療，因其可能再次誘發血小板增多癥的可能[18，22]，普通肝素可能是一種安全的替代，也可以嘗試選擇另一種LMWH，如達肝素。臨床醫師和藥師應關注HIT的不良反應。