臨床研究風險與受益的評估框架構建研究*

余中光，陳 虎，盛艾娟

（1. 中日友好醫院呼吸中心，北京 100029；2. 滄州市中心醫院科研處，河北 滄州 061001；3. 首都醫科大學附屬北京佑安醫院倫理委員會，北京 100069）

0 研究背景

為最大程度地保護研究參與者的權益與安全，世界醫學協會《赫爾辛基宣言》（2013 版）、國際醫學科學組織理事會《涉及人的健康相關研究國際倫理準則》（2016 版）等指南規范均強調研究風險與預期受益必須是可接受的原則。但是，如何解釋或指導應用上述倫理原則的文獻卻很少［1］，因為這些指南規范并沒有描述風險與受益的定義與內涵。因此，醫療機構倫理審查委員會（institutional review board，IRB）在倫理審查過程中，只能依靠IRB 委員的經驗來判斷研究風險與受益，這會影響研究風險與受益比的準確判斷，甚至會增加錯誤的概率［2］。事實證明，如果沒有清晰的定義，IRB 在評估研究風險和潛在受益方面會存在顯著差異［3-4］。例如：有的倫理委員會低估了研究風險，高估了研究受益，對研究參與者保護不充分；有的倫理委員會高估了研究風險，低估了研究受益，影響了一些有價值的研究。一些多中心臨床研究，因不同醫療機構倫理委員會的風險與受益判斷結果不一致，導致重復審查和資源浪費［5-6］。美國國立衛生研究院一項針對倫理委員會關于“磁共振（不使用鎮靜劑）”是否為低風險的調查研究發現：在188 人的調查對象中，48% 的受訪者認為屬于最小風險，35% 的受訪者認為不高于最小風險，9% 的人認為高于最小風險，說明不同人對研究干預手段風險大小的認知也存在顯著差異［7］。為減少上述認知偏差，闡明臨床研究風險與受益內涵已成為緊迫的研究任務。

當前生物倫理學者在澄清與風險、受益相關的一些關鍵概念方面取得了一定的進展。根據研究參與者參與研究而發生傷害的可能性及嚴重程度，有學者［8-9］根據一定特征將研究風險按照生理、心理、經濟、社會或法律等方面進行劃分；有學者［10］將研究風險劃分為：藥物風險、額外的生理風險及負擔、社會風險、心理風險及負擔，但均未對每個類別的風險進行系統的內涵闡述。在研究參與者研究方面，有學者［10］提出直接受益、群體受益與科學受益的概念，亦有學者［11］認為研究受益可分為研究參與者受益與社會受益。然而，相比于風險研究，學術界對受益的研究更為缺乏，這種不對稱反映在具體的倫理審查實踐中。例如，在研究知情同意書上通常會詳細列出可能造成的傷害或不適，但很少關注受益或是對受益的描述過于簡單。近年來，我國在臨床研究領域取得了較為長足的發展，研究倫理體系建設發展迅速，但“本土化”的臨床研究風險與受益評價標準和理論依舊缺乏［12］。因此，基于中國國情，本文采用扎根理論方法嘗試構建適用于中國的臨床研究風險與受益框架，以期拓展現有風險與受益評估理論，為我國研究人員、IRB 評估臨床研究的風險和潛在受益提供切實、可行的指導原則。

1 研究方法與設計

1.1 研究對象

為保證研究資料的全面性，本文研究對象來自北京、上海、河北、山東、福建、浙江、江蘇、遼寧等8 個省市的機構倫理委員會委員、資深倫理秘書和倫理研究者。

1.2 研究設計

由于缺乏適用于中國國情的臨床研究的風險與受益理論，本研究采用扎根理論法［13-14］分析臨床研究風險與受益，并深入了解風險與受益的構成要素及其內涵，探究這些要素之間的模式和關系。

1.3 數據收集

采用半結構化訪談法收集數據。訪談以中文交流，并根據每個受訪者的背景和經驗靈活進行，并在獲得受訪者允許的情況下進行錄音。在討論過程中進行記錄，以跟蹤新出現的想法。在訪談時還收集了受訪者的人口統計學特征。訪談問題如下：①研究參與者參加臨床研究會存在哪些風險，這些風險會給研究參與者帶來哪些傷害或損失？②研究受益應當包括哪些方面，能否具體闡述？

1.4 數據分析

本研究成立了編碼小組，由2 位熟悉該領域的成員組成。通過小組研討的方式，共同進行原始資料的概念化、范疇化及后續的編碼工作。NVivo11軟件用于文本資料的存儲、整理、編碼和分析。

1.5 研究步驟

本研究嚴格遵循扎根理論的模型建立準則和步驟，將文本資料概括化及范疇化，同時結合專家意見修訂存在爭議的范疇概念，避免編碼者主觀意向對編碼效果的影響，以保證研究的信度和效度。具體步驟如下：

第一步：開放式編碼，對文本資料的整理得到的原始資料，經過多次、反復提煉初始概念，最終抽象出新的范疇。第二步：主軸式編碼，在開放式編碼的基礎上挖掘不同范疇間的邏輯關聯，不斷分析各范疇之間顯性和隱性的邏輯關系，并基于范疇間的聯結關系歸納提煉主范疇。第三步：選擇式編碼，對相應的范疇關系進行不斷分析和比較，著重探討核心范疇與其他范疇間的聯系，以“故事線”的方式來描述行為現象和脈絡條件，發展新的理論框架。第四步：理論飽和度檢驗，本文將3 份訪談資料用于理論飽和度檢驗，與已得出的概念、范疇及范疇間關聯進行復查，經檢驗未得出新范疇與關系，也未發現存在實質分歧，因此通過理論飽和度檢驗。

2 研究結果

2.1 人口統計學信息

本研究共納入29 名訪談者，分析統計了他們的性別、年齡、學歷、職業、工作年限及單位屬性。其中，性別方面：男性占比27.59%，女性占比72.41%；年齡方面：31～35 歲占比13.79%，36～40歲占比24.14%，41～45 歲占比37.93%，≥46 歲占比24.14%；學歷方面：博士占比34.48%，碩士占比55.17%，本科占比10.35%；職業方面：倫理委員占比75.86%，資深倫理秘書占比24.14%；工作年限：5～10 年占比65.52%，11～15 年占比20.69%，≥16年占比13.79%；單位屬性方面：醫院占比72.41%，大學占比20.69%，社區占比3.45%，第三方組織占比3.45%。具體詳見表1。

表1 訪談者個人信息

2.2 研究風險與受益

構建適合中國國情的臨床研究風險與受益評估體系，需要考慮中國特有的文化環境、社會環境、經濟發展水平、居民素質、疾病譜等因素，上述因素的差異性會對個人、群體、社會產生不同的影響，從而形成特殊的背景環境。因此，本文基于中國國情提出了臨床研究風險與受益框架。其中，臨床研究風險由生理風險、心理風險、經濟風險和社會風險四個維度構成；研究受益由研究參與者受益和社會受益兩個維度構成。詳見表2。

表2 我國臨床研究風險與受益框架

2.2.1 研究風險

第一，生理風險。研究參與者參與研究而發生身體傷害的可能性和嚴重程度，包括輕微或嚴重的傷害、暫時或永久的傷害、立即或延遲的傷害［8-9］?？煞譃樯眢w不適、人體損傷兩個方面。

①身體不適：研究干預措施（藥物、器械、新療法、新技術等）或研究設計（隨機雙盲、對照、安慰劑等）導致研究參與者身體損害，絕大多數是暫時性、可逆的、一過性。如輕度的藥物不良反應；常見的靜脈抽血造成短暫的頭暈或是靜脈穿刺、侵入性檢查有關的疼痛等輕微不適。

②人體損傷：干預措施（藥物、器械、新療法、新技術等）或是研究設計（隨機雙盲、對照、安慰劑等）引起的研究參與者身體損傷，有可逆的、隱性的損傷，亦有嚴重的、不可逆、永久性的損傷，甚至災難性的傷害（致殘致畸或死亡）。如肉眼觀察不到的隱性傷害風險（X 射線、DNA 斷裂等）；試驗藥物的副作用和不良事件對人體系統（肝臟、腎臟、心血管、神經系統等）造成傷害［10］。

第二，心理風險。研究參與者參與研究可能會影響其自我感知，導致其情緒、情感痛苦（如緊張、內疚、尷尬、焦慮或羞恥），或可能引起其思想或行為上的偏差（缺乏自信、自責、易怒等），甚至引發相關并發癥［8-9］。從風險類別看，可分為心理不適和心理創傷兩個方面。

①心理不適：其嚴重程度稍輕，一般是短暫的、一次性的。有以下幾方面的可能：因研究周期長，過多的關注、隨訪和信息采集，使得研究參與者產生心理壓力和不適；研究不確定性導致研究參與者心理不安，如對藥物副作用或不良反應擔憂、失去常規治療機會的擔憂；問及研究參與者隱私或是觸碰既往不好回憶引起的心理不適；潛意識中感覺被脅迫參加研究引起的心理不適，如來自治療醫生、家人等；研究封閉環境引起的研究參與者心理焦慮，如I 期臨床試驗、重大傳染病研究等；研究者不恰當的言語引起研究參與者的心理不適；陰性結果對高預期研究參與者產生心理不適；信息泄露引起的心理不適等。

②心理創傷：其嚴重級別高于心理不適，對研究參與者身心影響廣泛，癥狀更為復雜多樣?？赡苁怯捎谘芯繉е碌拈L期心理不適，最后演變成了心理創傷，如研究參與者對疾病的焦慮、不安得不到有效緩解，從而慢慢演變成心理創傷；或是研究過程中產生的應急傷害、嚴重傷害事件所引起的心理創傷，如研究參與者術后產生的創傷后應激障礙（創傷性再體驗癥狀、噩夢、失眠等），甚至產生抑郁、焦慮和行為障礙等并發癥［15］。

第三，經濟風險。因研究方案或程序設計不合理，導致研究參與者產生額外的經濟損失和負擔［8-9］，或是造成研究參與者時間成本的浪費。

①經濟損失：研究參與者直接或間接地支出額外費用或是增加個人經濟負擔，甚至失業。例如：因研究設計的缺陷導致研究參與者承擔額外的花費，如來往交通費、額外的醫療康復費用等；因參與研究導致工作單位誤工造成的個人經濟損失；因參與某疾病研究被醫保信息記錄，導致無法購買相關商業保險［8］；因參與研究導致人體傷殘而造成個人失業等經濟損失。

②時間成本：因研究程序設計的缺陷，要求研究參與者參加不必要的研究訪視，會浪費研究參與者個人時間；或是無效的研究設計可能會浪費研究參與者投入時間。如一項沒有科學意義的研究，其研究結果無太多科學價值，IRB 在批準此項研究中應當考慮研究參與者參加研究的時間成本。

第四，社會風險。指個體與群體可能發生的損失［9］。從個體層面講，研究參與者因參與研究可能面臨一些污名化或社會歧視，影響其個人生活和工作，甚至影響其家庭和社會關系［8，10］；從群體層面講，比如基因編輯、器官移植、人工智能等新技術在造福人類的同時，也會給社會群體帶來諸多倫理風險。

①社會歧視。個人隱私與信息泄露（如傳染性疾病、同性戀、敏感基因、特殊疾病、生理缺陷等）可造成研究參與者被“貼上標簽”，導致個人名譽受損或污名化，受親友、同事、工作單位等群體和組織的歧視與偏見，影響個人就業、教育、婚姻及家庭等社會活動。

②法律糾紛：研究存在侵犯研究參與者權益或是有潛在賠償糾紛等情形。

③群體風險：研究所涉及的種族/人群遺傳資源和信息泄露，會使國家/人群面臨生物安全風險；研究采集的大數據（隱私）泄露會影響社會公共和信息安全；基因編輯或新發突發傳染病研究可能會引起潛在的社會風險。

2.2.2 研究受益

第一，研究參與者受益。研究參與者通過參加研究疾病的預防、診斷、治療、康復、預后及健康維護等活動，可能在改善其生理健康、獲得心理安慰或是增加對疾病的認識等有潛在的獲益［10，16-17］。

①生理受益：主要體現在研究參與者疾病預防、診斷、治療與康復等方面的潛在受益。比如，研究參與者參加研究可能治愈疾病，緩解疾病癥狀；或是在醫療團隊的指導下，研究參與者能夠改進個人生活質量，預防疾病的發生，延長生存周期。

②心理受益：研究參與者參加研究獲得的潛在心理受益。例如，可能會獲得來自醫護人員或病友的心理安慰和支持；或是參加研究對所患病癥獲得更深刻的認識，心理更加成熟，這對疾病治療有潛在獲益。

第二，社會受益。主要體現在科學價值、社會價值及利益相關者受益［10，16-17］。

①科學價值：醫學研究的科學價值在于發現疾病的發生、發展和防治規律，從研究中我們能夠獲取醫學新知識，開發臨床治療新手段和新方法，推動醫學科技進步發展。

②社會價值：研究所獲取的信息可能有助于解決醫學難題，這對改善同類患病人群和社會公眾健康有重要作用。比如：研究參與者參與研究對其個人可能沒有直接受益前景，但增加了對同類患病人群或是對疾病的認識而使整個社會受益，有助于促進人類健康，延長人類壽命。

③利益相關者受益：利益相關者包括研究者、研究機構和研究資助方，他們在臨床研究中扮演著重要角色［18］。例如，利益相關方為臨床研究開展投入諸多經費、場地和管理等，理應獲得相應的受益。但與上述科學價值和社會價值相比，利益相關者受益在倫理決策過程中并非最重要的。

首先，研究者受益是指研究者對臨床研究的科學性、倫理合規性負責。研究者通過開展臨床研究可獲得新知識、新技術，促使研究成果改善臨床實踐；亦可通過研究實施鍛煉個人和團隊的研究能力。其次，研究機構受益是指研究機構主要負責項目的立項、過程和質量管理，通過批準臨床研究在本單位的實施，可從研究項目中獲得相應的經濟利益（如科研經費），亦可通過研究獲得新知識產權等成果。最后，研究資助方受益是指研究資助方是臨床研究的發起者、組織者或是申辦者，在臨床研究過程中，研究資助方可獲得更多的直接或者潛在的經濟利益；亦可通過研究獲得新的知識產權等成果。

3 討論

3.1 系統闡述臨床研究風險維度及其內涵

在國際同行研究基礎上，本文將臨床研究風險維度劃分為生理、心理、經濟、社會四個層面，并基于中國國情系統闡明和解釋每條風險維度的內涵，在理論研究方面具有一定創新性。①在生理風險方面：從研究干預措施、研究程序對研究參與者可能造成的生理傷害進行歸類，并將其劃分為身體不適、人體損傷兩個方面，其歸類原則按照傷害的嚴重程度、發生概率、時效性等方面予以劃分。②在心理風險方面：按照風險嚴重程度劃分為心理不適與心理創傷，在專家訪談過程中考慮了研究實施過程中各種可能引起研究參與者心理不適或傷害的因素，提出要重視研究實施對研究參與者的心理影響。③在經濟風險方面：當前倫理審查實踐過程中更多關注的是經濟賠償問題，關于研究參與者額外的經濟損失和時間成本浪費關注較少，為此本文將經濟負擔與風險單獨列為一項重要內容予以考慮。④在社會風險方面：主要表現為個體與群體可能發生的損失，探討了個人參與研究可能對其社會活動的影響，以及新技術、新方法、人工智能臨床研究也會給社會群體帶來諸多倫理風險；在今后的倫理審查過程中，IRB 應當給予更多的社會風險關注，尤其是將研究造成群體性風險列入重要的評估范疇。

3.2 率先闡明臨床研究受益維度及其內涵

當前學術界的研究重點聚焦在研究風險，對研究受益缺乏內涵闡釋。本文深入探討臨床研究受益維度及內涵，將受益分為兩大類：研究參與者受益和社會受益。①在研究參與者受益方面：主要強調研究參與者生理與心理的受益，生理受益強調研究參與者參加研究從而可能治愈疾病或緩解癥狀；心理受益強調研究參與者參加研究可能會獲得來自醫護人員和病友的安慰和支持，或是對疾病認識加深而緩解心理壓力。本研究在訪談過程中發現一個有趣的問題，“研究參與者因參與研究而享受到更便捷的醫療照護”，這是不是受益？很多人會質疑，認為這對普通患者不公平，不符合倫理原則。例如，有的研究機構為盡快招募到研究參與者，會給患者就診提供便利；美國國立衛生研究院下屬國家心臟、肺和血液研究所在其官網闡述臨床試驗的“可能受益”時也提到：“您將從醫生和其他醫療保健人員那獲得定期和仔細的醫療照護”［19］。上述便捷性行為雖與倫理原則初衷不符，但屬不屬于研究受益值得學術界深入思考與研究。②在社會受益方面：主要體現在科學價值、社會價值、利益相關者受益等方面。首先，臨床研究必須具有科學價值，它的價值在于解決重要的科學或臨床問題，推動醫學科技進步，沒有科學價值的研究是沒意義的；社會價值是為了使患病人群和社會公眾獲益，我們在倫理審查過程中要綜合考慮科學價值和社會價值；然而，對人類研究參與者健康的考慮應優先于科學和社會的受益［17］。其次，突破傳統的社會受益認知，本文將機構、研究者和申辦方等利益相關者受益納入社會受益范疇，展現出了一個“大受益”的概念，這是一項重要的創新。IRB 委員在審查臨床研究項目時，不能忽略機構、研究者和申辦方的受益因素，這些最直接的受益往往是影響研究風險的重要因素。

3.3 為構建適用于中國國情的臨床研究風險-受益評估表提供思路

當前醫療機構倫理委員會成員往往依靠經驗來判斷臨床研究項目的風險與受益，倫理決策過程與結果往往存在一定的偏倚性，而開展風險與受益評估是解決倫理決策中直覺判斷與認知偏倚的關鍵手段。但是，國內外關于臨床研究風險與受益評估框架的研究仍然缺乏，Rid［1］提出了一個“風險獲益評估的七步框架”，但并未涉及具體、細化的評估指標。為了解決上述問題，本研究從倫理審查工作者視角深度闡述了風險與受益維度與內涵，并基于中國國情提出了臨床研究風險與受益評估框架，為風險與受益評估提供新的思考范式。后續研究可在已開發的風險與受益評估框架基礎上，細化研究風險與受益評估指標，建立基于主觀評價與客觀資料、數據相結合的一種新的風險與受益評估方法，即探索構建相對客觀且量化的風險與受益評估表［20］，為倫理決策者確定合理的風險受益比提供證據支持，可以最大限度地減少倫理審查評估中的人為主觀因素，使倫理審查更加客觀、標準、公正。此外，圍繞臨床研究風險與受益評估表，可建立新型的倫理審查路徑和標準，指導倫理委員會規范化建設，同質化提升不同醫療機構倫理審查質量與水平，助推全國多中心倫理審查政策落地。

4 小結

本研究為質性研究，本文提出的臨床研究風險與受益框架是基于探索性研究得出的，其信度、推廣度還未經過大樣本統計檢驗。今后尚需對框架中涉及的變量范疇進行概念化并開發出測量量表，采用大規模問卷調查以檢驗框架中變量之間的關系。