高級別胎兒型肺腺癌并頭皮轉移1例

德吉央宗 邊瑪措 王璽 王寒

Kradin 等[1]首次報道了胎兒型肺腺癌（fetal adenocarcinoma of the lung,FLAC），它占肺原發腫瘤的0.1%-0.5%。由于組織病理學和臨床特征的不一致，分為低級別FLAC（low-grade FLAC,L-FLAC）和高級別FLAC（high-grade FLAC,H-FLAC）兩種[2]。L-FLAC預后較好，5年生存率可超過80%，H-FLAC預后差，多數發現時已到晚期，需要綜合治療[2]。2011年，國際肺癌研究協會（International Association for the Study of Lung Cancer,IALSC）、美國胸科學會（American Thoracic Society,ATS）和歐洲呼吸學會（European Respiratory Society,ERS）共同制定了一種新的肺腺癌分類，將FLAC歸為浸潤性腺癌的變異型[3]。在獲得患者家屬的充分知情同意和西藏自治區人民醫院醫學倫理委員會批準（批準編號：ME-TBHP-23-KJ-062）的情況下，本文報道西藏自治區人民醫院收治的1例H-FLAC合并頭皮轉移病例。

1 臨床資料

1例22歲的藏族男性患者于2022年2月出現頭頂部的小結節，該結節逐漸增大，形成大約3.0 cm×2.0 cm的包塊。該包塊表面沒有化膿或異常分泌物，且患者未出現發熱或盜汗等癥狀。在外院接受切開引流治療后，包塊反而進一步增大，并伴有化膿和滲血現象。2022年4月，患者前來我院外科尋求治療。胸部電子計算機斷層掃描（computed tomography,CT）檢查示肺部存在巨大占位病變，隨后患者被轉診至呼吸內科?；颊呷朐簳r的主要癥狀包括“頭部腫物存在已2月，伴有咳血痰、呼吸困難、胸痛約10天”。在個人病史方面，患者否認吸煙和飲酒史，否認家族性腫瘤或遺傳病史?；颊哂谐^10年的生物燃料接觸史，主要是牛糞。查體：體溫37.7oC，脈搏116次/min，呼吸21次/min，血壓123/75 mmHg，經皮血氧飽和度84%（未吸氧）?；颊呱裰厩逦?，精神狀態良好。頭部可見到上述包塊（圖1）。淺表淋巴結未觸及明顯腫大。胸部對稱，右肺中上野叩濁，呼吸音低，余肺野叩診清晰，呼吸音清，未聞及明顯的干濕性啰音。在輔助檢查方面，胸部增強CT顯示右上葉有包塊影（圖2）。頭顱CT顯示頭頂部皮下有異常突起影，顱內未見異常。臨床上考慮：（1）右肺占位性病變，惡性腫瘤的可能性較大；（2）頭皮腫物性質待查。

圖1 頭部可見約5.0 cm×6.0 cm包塊，伴有出血，無明顯化膿。Fig 1 A mass with dimensions of approximately 5.0 cm×6.0 cm was visible in the head,accompanied by bleeding,without apparent purulence.

圖2 2022年4月1日胸部CT顯示，右肺上葉見較大類圓形富血供囊實性包塊影，右肺上葉支氣管截斷及并累及主支氣管，病灶包繞右肺門及右主肺動脈，最大截面積約9.3 cm×7.6 cm。Fig 2 Chest CT scan on April 1,2022 showed: a relatively large,wellperfused,solid-cystic mass was observed in the right upper lobe.The lesion involved the truncation of the bronchus in the right upper lobe,extending to the main bronchus.The lesion encompassed the right hilum and right main pulmonary artery.The maximum crosssectional area measured approximately 9.3 cm×7.6 cm.CT: computed tomography.

患者入院后，進行了一系列的治療和診斷操作。首先，在全麻下，通過超聲支氣管鏡進行了針吸穿刺活檢術，緊接著采用電圈套器切除了支氣管內的新生物，同時進行了鏡下冷凍止血（圖3）。之后神經外科團隊進行了頭皮腫物切除術（圖4）。肺組織的病理診斷結果（圖5）表明，右主支氣管存在惡性腫瘤，結合免疫組化結果，高度懷疑為H-FLAC，伴有壞死。具體的免疫組化結果顯示上皮細胞膜抗原（epithelial membrane antigen,EMA）（局灶+），甲狀腺轉錄因子-1（thyroid transcription factor-1,TTF-1）（部分+），神經嵴轉錄因子（Sox10）（-），干細胞的關鍵調控子（Sox-2）（-），神經膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein,GFAP）（-），原癌基因ERG（ETS-related gene）（-），分子量為30-32 kDa的表面糖蛋白（p30/32MIC2）: CD99（部分+），白血病病毒整合因子1（fried leukaemia virus integration 1 gene,Fli-1）（-），B細胞白血病/淋巴瘤2基因（B-cell leukemia/lymphoma 2 gene,BCL-2）（-），Sal-like蛋白4（Sal-like protein 4,SALL4）（+）。此外，頭皮腫物的病理診斷結果（圖6）表明，存在轉移性H-FLAC，腫瘤大小為6.0 cm×6.0 cm×4.0 cm，伴有壞死。頭皮腫物的免疫組化結果包括酸性結合鈣蛋白（S-100）（-），腸道黏蛋白（mucin2,MUC2）（-），磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican-3,GPC-3）（-），腸特異性轉錄因子（Caudaltype homeobox protein 2,CDX-2）（-），甲胎蛋白（alphafetoprotein,AFP）（-），人類錯配修復基因家族中重要基因（mismatch repair genes MutS homolog,MSH）：MSH-2（+），MSH-6（+），錯配修復蛋白MLH-1（MutL homolog-1）（+），PMS-2（post-meiotic segregation 2）（+），β-連環蛋白（β-catenin）（膜/漿+），核蛋白質（Ki-67）（70%），抑癌基因（p53）（部分弱+），突觸素（synaptophysin,Syn）（-），SALL4（+），嗜鉻素A（chromogranin A,CgA）（-），神經細胞黏附分子（neural cellnadhesion molecules,CD56）（灶+），天冬氨酸轉肽酶A（Napsin A）（-），TTF-1（+），細胞角蛋白7（keratin 7,CK7）（-），細胞角蛋白20（CK20）（-），波形蛋白（vimentin）（部分+），廣譜細胞角蛋白抗體（AE1/AE3）（+），癌胚抗原M2A（D2-40）（部分+），分子量為145-160 kDa的III型跨膜酪氨酸激酶受體蛋白（CD117）（+），腫瘤壞死因子（CD30）（-），Sox2（±），EMA（散在+），轉錄因子：Oct3/4（-），胎盤堿性磷酸酶（placental alkaline phosphatase,PLAP）（±），CD99（+）。由于患者個人原因，并未在這期間進行更全面的腫瘤基因檢測。

圖3 病變支氣管鏡下表現及切除后腫物標本。A：支氣管鏡下見右主支氣管內新生物完全堵塞開口，白色壞死物附著，血供豐富；B：支氣管鏡下切除腫物直徑大小約為2.0 cm×1.0 cm。Fig 3 Bronchoscopic manifestations of the lesion and specimens of the mass after resection.A: Bronchoscopy showed that the new organism in the right main bronchi completely blocked the opening,white necrosis was attached,and the blood supply was abundant;B: The diameter of the mass removed by bronchoscopy was about 2.0 cm×1.0 cm.

圖4 圖中所見頭部腫物直徑大小約為6.0 cm×4.0 cmFig 4 The diameter of the head mass seen in the image was approximately 6.0 cm×4.0 cm

圖5 支氣管內切除的腫物組織病理學檢查。A：腫瘤細胞柱狀，細胞核小且異型明顯，胞質輕微嗜酸性，富于糖原，偶見細胞的核上、下胞質內糖原空泡，周圍見壞死，缺少桑葚樣結構（HE染色，×100）；B：腫瘤見大片壞死，腫瘤細胞呈復雜腺腔樣排列，部分區呈篩狀β-catenin：核漿異常表達（免疫組化染色，×400）。Fig 5 Histopathological examination of the endobronchictomy mass。A: Tumor cells columnar,small nucleus and obvious atypia,cytoplasm slightly eosinophilic,glycogen-rich,occasionally glycogen vacuoles in the upper and lower cytoplasms of cells,necrosis around,lack of mulberry-like structure (HE staining,×100);B: Tumors showed largescale necrosis,tumor cells were complex glandular arrangement,and some areas were ethmoid β-catenin: abnormal expression in nuclear plasma (Immunohistochemical staining,×400).HE: haematoxylin and eosin.

圖6 頭皮腫物切除的組織病理學檢查（HE染色，×100）。腫瘤細胞柱狀，細胞核小且異型明顯，胞質輕微嗜酸性，富于糖原，偶見細胞的核上、下胞質內糖原空泡，周圍見壞死，缺少桑葚樣結構。Fig 6 Histopathological examination of scalp mass excision (HE staining,×100).Pathological tumor tissue was arranged in a complex glandular cavity,with a tubule-like structure similar to that of embryonic lung,a cribriform and solid-like structure in some areas,no mulberry body,and obvious nuclear atypia.

根據病理學形態特征和免疫組化診斷，符合H-FLAC診斷標準，患者腫瘤分期為T4N3 M 1c，且體能狀態（performance status,PS）評分為1分?；颊邲]有化療禁忌癥。在患者及其家屬的充分知情同意下，于2022年5月19日開始接受經驗性EC方案（依托泊苷100 mg/m2+卡鉑0.4 mg/m2）化療，之后于2022年6月8日的化療第2周期開始加用免疫檢查點抑制劑替雷利珠單抗200 mg。在完成3個周期的化療和2次替雷利珠單抗治療后，患者肺部病灶未見明顯增大，療效評價為疾病穩定。然而，由于在2022年8月受到本地疫情的影響，患者未能按計劃規律地接受化療。在2022年9月17日（?；熀?2 d），患者因為“右側胸部疼痛伴氣短1月”入院。胸部CT顯示右肺病灶進展（圖7A），在患者及其監護人的充分知情同意下，決定給予單純多西他賽（75 mg/m2）化療。2022年11月1日，患者因“咯血1天”再次就診，胸部CT顯示右肺腫塊明顯增大（圖7B）；同時，患者的炎癥指標明顯升高，采取抗感染、鎮痛等對癥治療措施。2022年11月6日，患者突發意識喪失，經搶救無效最終不幸離世。

圖7 胸部CT。A：腫塊最大截面約為13.0 cm×12.0 cm（2022年9月17日）；B：腫塊最大截面積約為14.4 cm×15.9 cm（2022年11月4日）。Fig 7 Chest CT scan.A: The maximum cross-sectional area of the mass measured approximately 13.0 cm×12.0 cm (September 17,2022);B: The maximum cross-sectional area of the mass measured approximately 14.4 cm×15.9 cm (November 4,2022).

2 討論

H-FLAC主要發生在中老年男性重度吸煙者中，男女患病比例為33:3，即男性患者占92%，其中93%的患者有吸煙史[2]。由于早期H-FLAC幾乎沒有特定的癥狀和體征，通常難以及時發現。許多患者是在常規體檢時意外被診斷出H-FLAC，而此時往往已經發生淋巴結或遠處轉移[4]。肺癌通常通過淋巴結和血液傳播擴散，其中肝臟、顱內和骨骼是最常見的轉移部位。然而，H-FLAC的擴散可能涉及到胸膜、肝臟、卵巢、眼睛和皮膚等部位[2,5]。

在臨床病理特征上，H-FLAC一般不表現出桑葚體，但其細胞核異型性更加明顯，核仁肥大，且頻繁出現有絲分裂。H-FLAC還可能轉變為常見腺癌形態，出現壞死等特異性表現[3]。肺部至少有50%的胎兒形態，同時混合高級別神經內分泌癌、腸腺癌和絨毛膜癌[2]。免疫組織化學染色，可以分析H-FLAC的表達特點。在H-FLAC中，β-catenin多表現在胞膜而非胞核，約50%的病例伴有神經內分泌分化，Syn、CgA和CD56的陽性率可達30%-60%。相關腫瘤標志物AFP和GPC-3在H-FLAC中的陽性率約為90%，尤其是在混合型中[2,6]?；蛱卣鞣矫?，與常規肺腺癌相比，H-FLAC中p53基因的過度表達更為明顯，而表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、鼠類肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS）的突變頻率則相對較低[7]。Suzuki等[8]對16例H-FLAC病例的全外顯子基因測序中發現，7例p53高突變，6例KMT2C又稱混合譜系白血病基因3（mixed lineage leukemia 3,MLL3）高突變，4例KRAS高突變，3例神經蛋白基因：NF1高突變，3例絲氨酸/蘇氨酸激酶11（STK11）高突變，2例編碼β-catenin基因CTNNB1高突變，1例EGFR高突變，5例病例表現低程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1,PD-1）。

在診斷和治療方面，目前主要依靠病理學和免疫組織化學特征來確診H-FLAC。對于大多數H-FLAC患者，在被發現時通常已處于晚期且惡性程度較高，因此需要采用手術、化療和放療的綜合治療方法。盡管遠期療效較好，但純H-FLAC的預后仍然不容樂觀[9,10]。在本病例中，患者最初因頭皮腫物就診，通過常規胸部CT檢查才發現肺部病變。頭部腫物經過病理診斷后被認為是轉移瘤。肺部活檢顯示癌細胞排列成復雜的腺腔樣結構，細胞核異型性明顯，核下空泡存在，但沒有典型的桑葚體，β-catenin的免疫染色顯示胞膜呈陽性，同時p53也表達，這符合H-FLAC的特征。由于患者的經濟和地理醫療條件的限制，未能進行更全面的基因檢測和腫瘤免疫檢測。因此，他接受了經驗性治療，包括3次EP方案化療和2次免疫檢查點抑制劑治療，療效評估為疾病穩定。然而，由于疫情的影響，患者未能按計劃進行化療，導致疾病進展，肺部病變不斷擴大，最終壓迫氣道導致患者不幸過世。

盡管這一病例的肺部原發病灶較大，但最初的臨床表現是頭部腫物，這在臨床上可能導致病情延誤和誤診。通過報道本病例并復習相關文獻，我們希望提高臨床醫生對這種罕見疾病的認識，減少診斷延誤，強調早期發現和綜合治療的重要性，以提高患者的生存率和改善預后。此外，深入研究H-FLAC的免疫組織化學和基因特征將有助于更好地理解這種腫瘤的發展和治療機制，為臨床實踐提供更有力的指導。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.