納布啡聯合舒芬太尼對腹腔鏡結直腸癌手術患者術后鎮痛效果及應激反應的影響*

閆云，徐利，楊明全

（自貢市第一人民醫院 麻醉科，四川 自貢 643000）

結直腸癌是消化系惡性腫瘤之一，我國結直腸癌的發病率在全球位居第二，死亡率位居第五[1]。受我國人口老齡化加劇和飲食結構變化等因素影響，結直腸癌的發病率呈逐步升高的趨勢。隨著醫療設備的創新和技術的發展，外科手術得到了廣泛的應用，臨床中對結直腸癌的治療，主要以手術方式為主。腹腔鏡結直腸癌手術已廣泛應用于臨床，但術后疼痛仍是影響患者術后恢復的關鍵因素。術后疼痛來源于機械性損傷和術后神經異位兩個方面，均由炎癥反應引起[2]。若術后不及時鎮痛，會導致患者呼吸紊亂、血壓升高和心率過快等不良反應，影響術后恢復[3]。因此，術后積極鎮痛對促進患者恢復意義重大。舒芬太尼是目前最常用的μ受體激動型強效阿片類鎮痛藥，具有持久、強效的鎮痛能力，但其持續鎮靜能力較差，內臟鎮痛能力弱，易引起呼吸抑制等不良事件。而納布啡在發揮κ受體激動作用的同時，還可以拮抗部分舒芬太尼μ受體作用，從而達到鎮痛協同和副作用減少的目的。有研究[4]表明，納布啡具有較好的內臟鎮痛效果。本研究使用納布啡聯合舒芬太尼，作用于腹腔鏡結直腸癌手術患者，旨在分析其術后鎮痛效果及對患者應激反應的影響，以期為腹腔鏡結直腸癌術后鎮痛提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2020年8月—2022年4月于本院行腹腔鏡結直腸癌手術的患者86例，依照鎮痛方案，將其分為實驗組（43例）和對照組（43例）。對照組給予舒芬太尼鎮痛，實驗組給予納布啡+舒芬太尼鎮痛。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

納入標準：明確診斷為結直腸癌[5]，且有手術指征者；ASA分級為Ⅰ級或Ⅱ級；在本院行腹腔鏡手術者；年齡40～65歲；自愿簽署本研究知情同意書者。排除標準：合并相關藥物過敏史；有凝血功能障礙者；合并心、肝和腎等臟器功能不全者；合并其他惡性腫瘤者；術前經歷放、化療和免疫治療者；有麻醉藥物依賴史或易成癮者；有支氣管哮喘史；有精神障礙，交流困難者。

1.2 方法

1.2.1 術前準備 術前6 h禁食禁飲，完成腸道準備工作。開通靜脈通道后，實時監測經皮動脈血氧飽和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2）、血壓和心電圖等各項生命體征。緩慢地依次靜脈推注咪達唑侖注射液（生產廠家：江蘇恩華藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H19990027，規格：1 mL∶5 mg）0.05 mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼注射液（生產廠家：宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20054172，規格：2 mL∶100 μg）0.5 μg/kg、苯磺順阿曲庫銨注射液（生產廠家：北京泰德制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20203696，規格：5 mL∶10 mg）0.15 mg/kg和丙泊酚乳狀注射液（生產廠家：西安力邦制藥有限公司，批準文號：國藥準字H19990282，規格：20 mL∶0.2 g）1.00～2.00 mg/kg。麻醉起效后，行機械通氣，通氣頻率10～14次/min，潮氣量8～10 mL/kg，二氧化碳分壓35～45 mmHg，吸呼比1.0∶1.5，SpO2維持在98%以上。

1.2.2 術中麻醉維持 吸入1.5%～2.0%七氟醚維持麻醉深度，枸櫞酸舒芬太尼、苯磺順阿曲庫銨和丙泊酚維持鎮痛和肌松要求，鎮痛和肌松藥在術畢前30 min停止使用。拔管后，轉入麻醉觀察室，通過患者自控鎮痛泵靜脈鎮痛。對照組給予2.0 μg/kg枸櫞酸舒芬太尼和生理鹽水（100 mL），實驗組在對照組基礎上聯合納布啡（生產廠家：宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20130127，規格：2 mL∶20 mg）進行鎮痛，鎮痛泵背景輸注劑量0.5 mL/h，單次量2 mL，鎖定時間10 min。靜脈泵注納布啡1.5 mg/kg，設置15 min輸注完畢。

1.3 觀察指標

1.3.1 麻醉相關情況 包括：術后下床時間、自控鎮痛次數和補救鎮痛次數[術后視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）3分以上，靜脈給予補救鎮痛]。

1.3.2 鎮靜程度 包括：術后1、6、12、24和48 h VAS和Ramsay鎮靜評分。

1.3.3 血清疼痛介質指標和應激反應指標 采集術后1、6、12、24和48 h的外周靜脈血3 mL，用酶聯免疫吸附試驗檢測患者血清P物質（substance P，SP）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、血清皮質醇（cortisol，Cor）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和超敏-C反應蛋白（hypersensitivity C-reactive protein，hs-CRP）等水平。

1.3.4 胃腸功能恢復情況 包括：術后首次排氣時間、首次排便時間和腸鳴音出現時間等。

1.3.5 術后不良反應 術后48 h內不良反應發生情況。包括：呼吸抑制、惡心嘔吐、眩暈、嗜睡和瘙癢等。

1.4 統計學方法

選用SPSS 25.0軟件對數據進行分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較，行獨立樣本t檢驗，組內比較，行配對樣本t檢驗，重復測量計量資料比較，行重復測量方差分析；計數資料以例（%）表示，比較行χ2檢驗或校正χ2檢驗。自控鎮痛次數不滿足正態分布，以中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，行Mann-WhitneyU檢驗。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者麻醉相關情況比較

兩組患者術后自控鎮痛次數、首次下床時間和補救鎮痛數比較，差異均有統計學意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者麻醉相關情況比較Table 2 Comparison of anaesthesia related information between the two groups

2.2 兩組患者鎮靜程度比較

兩組患者VAS和Ramsay鎮靜評分時間效應比較，差異均有統計學意義（P＜ 0.05），組間效應比較，差異均有統計學意義（P＜ 0.05），組間與時間交互效應比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。在術后1～48 h中，兩組患者VAS先升高后降低，術后1和6 h，兩組患者VAS比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），術后12、24和48 h，相較于對照組，實驗組VAS明顯降低（P＜ 0.05）；術后1和6 h，實驗組Ramsay鎮靜評分低于對照組（P＜ 0.05），術后12、24和48 h，兩組患者Ramsay鎮靜評分比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表3。

表3 兩組患者鎮靜程度比較（分，±s）Table 3 Comparison of level of sedation between the two groups（points，±s）

表3 兩組患者鎮靜程度比較（分，±s）Table 3 Comparison of level of sedation between the two groups（points，±s）

注：1）與術后1 h比較，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）；2）與術后6 h比較，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）；3）與術后12 h比較，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）；4）與術后24 h比較，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）；VAS：F組間=21.30，P組間=0.000，F時間=10.24，P時間=0.000，F交互=0.77，P交互=0.542；Ramsay：F組間=12.32，P組間=0.000，F時間=11.16，P時間=0.000，F交互=0.68，P交互=0.605。

2.3 兩組患者術后不同時點血清疼痛介質指標水平比較

兩組患者SP和PGE2時間效應比較，差異均有統計學意義（P＜ 0.05），組間效應比較，差異均有統計學意義（P＜ 0.05），組間與時間交互效應比較，差異均有統計學意義（P＜ 0.05）。術后兩組患者不同時點血清SP和PGE2水平先升高后降低，術后6、12和24 h，實驗組血清SP和PGE2水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜ 0.05）。見表4。

表4 兩組患者術后不同時點血清疼痛介質指標水平比較（±s）Table 4 Comparison of serum pain mediator levels between the two groups at different time points after surgery（±s）

表4 兩組患者術后不同時點血清疼痛介質指標水平比較（±s）Table 4 Comparison of serum pain mediator levels between the two groups at different time points after surgery（±s）

注：1）與術后1 h比較，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）；2）與術后6 h比較，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）；3）與術后12 h比較，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）；4）與術后24 h比較，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）；SP：F組間=203.71，P組間=0.000，F時間=46.91，P時間=0.000，F交互=7.66，P交互=0.000；PGE2：F組間=17.06，P組間=0.000，F時間=109.38，P時間=0.000，F交互=3.86，P交互=0.004。

2.4 兩組患者術后不同時點血清應激反應指標水平比較

兩組患者NE、Cor、TNF-α和hs-CRP時間效應比較，差異均有統計學意義（P＜ 0.05），組間效應比較，差異均有統計學意義（P＜ 0.05），組間與時間交互效應比較，差異均有統計學意義（P＜ 0.05）。術后兩組患者不同時點血清NE、Cor、TNF-α和hs-CRP水平先升高后降低。術后1和48 h，兩組患者血清Cor水平比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），術后6、12和24 h，實驗組血清Cor水平明顯低于對照組（P＜ 0.05）；術后1 h，兩組患者血清NE、TNF-α和hs-CRP水平比較，差異均無統計學意義（P＞ 0.05），術后6、12、24和48 h，實驗組血清NE、TNF-α和hs-CRP水平明顯低于對照組（P＜ 0.05）。見表5。

表5 兩組患者術后不同時點血清應激反應指標水平比較（±s）Table 5 Comparison of serum stress response index levels between the two groups at different time points after surgery（±s）

表5 兩組患者術后不同時點血清應激反應指標水平比較（±s）Table 5 Comparison of serum stress response index levels between the two groups at different time points after surgery（±s）

注：1）與術后1 h比較，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）；2）與術后6 h比較，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）；3）與術后12 h比較，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）；4）與術后24 h比較，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）；NE：F組間=125.79，P組間=0.000，F時間=181.83，P時間=0.000，F交互=17.72，P交互=0.000；Cor：F組間=52.18，P組間=0.000，F時間=131.68，P時間=0.000，F交互=14.02，P交互=0.000；TNF-α：F組間=98.48，P組間=0.000，F時間=435.20，P時間=0.000，F交互=15.82，P交互=0.000；hs-CRP：F組間=111.31，P組間=0.000，F時間=746.39，P時間=0.000，F交互=22.77，P交互=0.000。

2.5 兩組患者術后胃腸功能恢復情況比較

兩組患者術后排氣時間、排便時間和腸鳴音出現時間比較，差異均無統計學意義（P＞ 0.05）。見表6。

表6 兩組患者術后胃腸功能恢復情況比較（±s）Table 6 Comparison of postoperative gastrointestinal function recovery between the two groups（±s）

表6 兩組患者術后胃腸功能恢復情況比較（±s）Table 6 Comparison of postoperative gastrointestinal function recovery between the two groups（±s）

2.6 兩組患者術后48 h內不良反應發生率比較

術后48 h內，對照組出現2例呼吸抑制，1例惡心嘔吐，2例瘙癢和1例嗜睡，實驗組出現1例惡心嘔吐和1例嗜睡，對照組不良反應總發生率為13.95%（6/43），與實驗組的4.65%（2/43）比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。

3 討論

臨床中對于結直腸癌的首選治療方案是手術，相較于傳統的開腹手術，腹腔鏡技術具有創傷小、恢復快和保護周圍器官等優勢，在臨床上應用廣泛。但腹腔鏡結直腸癌手術也會導致中重度疼痛，術后疼痛不僅給患者帶來痛苦，還會刺激交感神經興奮，引起機體呼吸、循環和內分泌發生改變，影響患者術后恢復[6]?；颊咝g后若長時間處于疼痛狀態，可能會導致抑郁、焦慮和失眠等不良狀況發生[7]。因此，如何制定腹腔鏡結直腸癌術后鎮痛方案，對提升患者舒適度和促進術后恢復，具有重要意義。

目前，臨床常規使用的術后鎮痛藥物以阿片類為主，舒芬太尼是與芬太尼結構相似的阿片類μ受體激動劑，具有較高的脂溶性和μ受體親和性，能夠更好地結合血漿蛋白，發揮強于芬太尼5～10倍的鎮痛能力[8]。有研究[8]表明，雖然舒芬太尼半衰期較短，但其中間代謝產物能夠發揮同劑量芬太尼的鎮痛效果，具有長效鎮痛作用。雖然通過激動μ受體，舒芬太尼可以發揮鎮痛功效，但過強地激動μ受體，可能導致嘔吐、呼吸抑制和腸胃失調等副作用。國外有研究[9]表明，舒芬太尼能夠發揮良好的術后鎮痛效果，但其存在劑量依賴性。高劑量舒芬太尼刺激腦中樞迷走神經，會誘導不良反應的發生，低劑量舒芬太尼則鎮痛效力不足。納布啡是阿片類μ受體抑制劑和κ受體激動劑，其鎮痛效果與嗎啡相當，半衰期為5 h[10]。激動κ受體發揮脊髓鎮痛作用，具有抑制內臟痛的效果[11]。本研究結果顯示，術后12、24和48 h，實驗組VAS明顯低于對照組，術后自控鎮痛次數和補救鎮痛數均少于對照組。進一步分析患者術后不同時點的血清疼痛介質指標水平，結果顯示：術后6、12和24 h，實驗組患者血清SP和PGE2水平均明顯低于對照組。提示：舒芬太尼聯合納布啡能協同發揮鎮痛作用，可明顯減輕術后創口疼痛和內臟痛。拮抗μ受體，一定程度上可減輕阿片類μ受體激動劑類藥物介導的不良反應。LIU等[12]研究顯示，二次剖宮產患者術后聯合使用納布啡和舒芬太尼，鎮痛效果顯著，可明顯減少術后自主按壓次數，降低呼吸抑制和低血壓等不良反應發生率。納布啡在抑制阿片類藥物誘導的瘙癢癥中，效果理想[13]。本研究結果顯示，實驗組術后48 h內不良反應發生率低，且無1例出現呼吸抑制和瘙癢。

氧化應激是術后疼痛的來源之一，通過介導交感神經興奮，促進兒茶酚胺釋放。有研究[14]表明，納布啡可通過下調NF-кB信號通路，抑制炎癥因子表達。納布啡通過阻斷創傷刺激引起的神經中樞敏感性，減輕術后炎癥反應，降低不良反應發生率[15]。hs-CRP是炎癥敏感因子，在機體組織損傷時大量分泌，促進炎癥反應進程。TNF-α為促炎因子，通過誘導巨噬細胞極化，分泌炎癥因子。NE和Cor可以反映出機體的應激狀態，測定其含量，能準確地反映術后氧化應激狀態[16]。本研究發現，相較于對照組，實驗組血清TNF-α、hs-CRP、NE水平在術后6～48 h均下降，Cor水平在術后6～24 h均下降。分析原因為：納布啡聯合舒芬太尼發揮的脊髓鎮痛作用，能夠抑制循環中NE和Cor水平，減少外周神經興奮傳導，納布啡阻斷神經敏感性，抑制炎癥信號傳導[17]，調節hs-CRP、TNF-α、NE和Cor表達水平。因此，納布啡聯合舒芬太尼的術后鎮痛作用，明顯優于單獨使用舒芬太尼。

有研究[18]表明，舒芬太尼在體內易被代謝，其長效鎮靜作用較弱。本研究結果顯示，實驗組術后1和6 h Ramsay鎮靜評分低于對照組，表明：納布啡聯合舒芬太尼能夠增加腹腔鏡結直腸癌術后鎮靜效果。兩組患者術后胃腸功能比較，差異無統計學意義，表明：納布啡聯合舒芬太尼作用于術后鎮痛，不影響患者胃腸功能的恢復。

綜上所述，納布啡聯合舒芬太尼用于腹腔鏡結直腸癌手術患者術后鎮痛，效果顯著，可有效調節機體手術創傷后應激反應，不良反應較少，有利于患者術后恢復。但本研究設置的用藥劑量單一，且樣本量較小，存在局限性，有待進一步深入探究，進行佐證。