2023年美國婦產科醫師學會《妊娠期病毒性肝炎臨床實踐指南》解讀

官 軍,胡海燕,李俊男△

(1.重慶醫科大學附屬第一醫院產科,重慶 400016;2.重慶大學附屬涪陵醫院婦產科,重慶 408000)

病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的常見傳染病,主要包括甲、乙、丙、丁、戊型,其中乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)更為常見,是肝硬化、肝細胞癌的重要病因之一。據估算,全球約2.4億慢性HBV感染者,1.1億抗-HCV陽性者,每年約140萬人死于相關疾病,在我國約有7 000萬慢性HBV感染者和1 000萬慢性HCV感染者[1]。

甲型肝炎由甲型肝炎病毒(hepatitis A virus,HAV)感染引起。HAV是小RNA病毒科(直徑27 nm)嗜肝病毒屬成員,人類是其唯一已知的儲存宿主,常通過糞口途徑傳播,可以是人際接觸傳播,也可以是通過攝入被污染的水或食物傳播,目前還沒有關于母體-胎兒傳播的報道。HAV感染的平均潛伏期為28 d(15～50 d),通常是一種自限性疾病,不會發展為慢性疾病。此外,HAV感染可產生終身免疫,通過接種疫苗可預防感染。

乙型肝炎由HBV感染引起。HBV是一種雙鏈DNA病毒(直徑40～42 nm),屬于嗜肝DNA病毒科,具有高致病性和傳染性。HBV感染分為急性和慢性,平均潛伏期60 d(40～90 d)。HBV急性感染的診斷依據為檢出乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)和乙型肝炎病毒核心抗原IgM抗體(antibody to hepatitis B core antigen,抗-HBc),慢性感染的診斷以HBsAg持續陽性超過6個月為依據[2]。HBV的主要傳播模式存在地區差異,母嬰傳播是高流行地區的主要傳播方式,水平傳播(特別是在兒童早期)是中度流行地區大多數慢性HBV感染的原因,而無保護性行為及注射毒品是低流行地區成人的主要傳播途徑,HBV的圍產期傳播是慢性感染的最大單一原因。

丙型肝炎由HCV感染引起。HCV是直徑小于80 nm的包膜病毒,為單股正鏈RNA病毒。HCV主要經血液、不安全注射、性接觸和圍產期傳播,圍產期HCV傳播見于5%～6%的HCV感染產婦分娩嬰兒,且混合感染人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)會明顯增加HCV的垂直傳播風險。急性HCV感染發生的潛伏期為30～60 d,其中75%的患者為無癥狀感染,50%的患者發展為慢性感染,而慢性HCV感染是慢性肝病的最常見病因之一。

丁型肝炎由丁型肝炎病毒(hepatitis D virus,HDV)感染引起。HDV是一種不完整病毒顆粒,包含1個RNA基因組、單個HDV編碼的抗原和HBV提供的脂蛋白包膜。丁型肝炎患者均為HDV與HBV雙重感染。盡管HDV可自主復制,但完整病毒體裝配和釋放需要同時存在HBV,因此存在HBsAg是診斷HDV感染的必要條件。

戊型肝炎由戊型肝炎病毒(hepatitis E virus,HEV)感染引起。HEV是一種小型二十面體無包膜單鏈RNA病毒,直徑為27～34 nm,為急性病毒性肝炎最常見但診斷率最低的病原體之一。HEV的傳播途徑與HAV類似,常通過糞口途徑傳播,也包括攝入受污染的食物和水、輸血及母嬰傳播,HEV垂直傳播率近50%[3]。HEV感染的潛伏期為3～8周,平均40 d。孕婦暴發性HEV感染的風險較高,在亞洲和非洲的感染孕婦和胎兒死亡率分別高達20%～30%和35%[4-5]。

病毒性肝炎作為全球重大疾病負擔,阻斷母嬰傳播是從根源消除的重中之重,而妊娠期病毒性肝炎的管理尤為重要。2023年9月美國婦產科醫師學會(the American College of Obstetrician and Gynecologists,ACOG)發表了《妊娠期病毒性肝炎臨床實踐指南》[6],取代了2007年版本。該指南依據證據質量分級和推薦強度系統(The Grading of Recommendations Assessment,Development and Evaluation,GRADE)提出了6個方面的建議,本文對指南的重要推薦更新進行逐一解讀。

1 妊娠期HBV和HCV感染篩查建議

無論檢測史或疫苗接種情況如何,推薦所有孕婦在每次妊娠早期進行產前HBsAg篩查(強推薦,中等質量證據)。

對所有18歲后無3項指標(HBsAg、抗-HBs和總抗-HBc)陰性結果的孕婦或未完成乙型肝炎疫苗全程接種的孕婦,或已知存在HBV感染風險的孕婦,無論疫苗接種狀況或檢測史如何,均推薦對上述3項指標進行篩查(強推薦,低質量證據)。

建議孕婦在每次妊娠的第1次產檢時進行HBsAg篩查,此外對于>18歲且既往未進行過HBV感染篩查的孕婦,建議進行HBsAg、抗-HBs和總抗-HBc三聯篩查,以明確HBV感染情況[2],見表1。

表1 HBV感染臨床狀態及對應措施

推薦所有患者在每次妊娠時都進行HCV抗體篩查(強推薦,低質量證據)。

推薦在妊娠前篩查HCV感染,若感染,盡可能在妊娠前進行治療(強推薦,中等質量證據)。

目前還未提出針對妊娠期確診HCV感染的治療方案,也沒有相應的推薦干預措施來降低圍產期HCV傳播風險。因此,建議最好在妊娠前篩查HCV感染,我國指南建議對育齡期備孕婦女進行抗HCV篩查,如抗HCV陽性,則應檢測HCV RNA;如HCV RNA陽性,應盡快在治愈后再考慮妊娠;如妊娠期間發現丙型肝炎,可考慮繼續妊娠,可在分娩哺乳期結束后給予抗病毒治療[7]。

2 HBV或HCV感染者的孕前咨詢與照護

對HBV或HCV感染婦女進行孕前咨詢,包括妊娠對母體疾病的影響及對胎兒和新生兒的風險(良好實踐要點)。

應采用多學科聯合會診(包括胃腸病學、感染病學及產科專家等)充分評估母體疾病的穩定性,如病毒載量、基因型和是否存在肝硬化等,這是決定能否妊娠的重要因素。HCV感染患者應該被告知胎兒生長受限、早產和妊娠肝內膽汁淤積癥的風險增加。所有感染HBV或HCV的患者,包括孕婦應該勸告戒酒,同時接種經專家推薦的疫苗。

3 妊娠期、產時和產后HBV感染患者管理

推薦對所有HBsAg陽性的孕婦進行HBV DNA定量檢測,以指導孕婦在妊娠期進行抗病毒治療,預防圍產期HBV傳播(強推薦,低質量證據)。為了規范和更新慢性乙型肝炎的預防、診斷和抗病毒治療,實現世界衛生組織提出的“2030年消除病毒性肝炎作為公共衛生危害”目標,中華醫學會肝病學分會和感染病學分會結合我國實際情況制定了《慢性乙型肝炎防治指南(2022 年版)》[8],其中明確提出對于妊娠期首次診斷慢性乙型肝炎的患者,其治療適應證同普通慢性乙型肝炎患者,即(1)對于血清HBV DNA陽性,ALT持續異常(高于正常值上限),且排除其他原因所致者,建議抗病毒治療。(2)對于血清HBV DNA陽性者,無論血清ALT水平高低,只要符合下列情況之一,建議抗病毒治療：①有乙型肝炎肝硬化家族史或肝細胞癌家族史;②年齡>30歲;③無創指標或肝組織學檢查提示肝臟存在明顯炎癥(G≥2)或纖維化(F≥2);④HBV相關肝外表現(如HBV相關性腎小球腎炎等)。

推薦對HBV感染且病毒載量>200 000 IU/mL的患者在妊娠期使用抗病毒藥物,以降低垂直傳播的風險(強推薦,中等質量證據)。該指南對于抗病毒治療閾值及藥物推薦與目前國內外指南基本一致,富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)、替比夫定和拉米夫定中任何一種均能有效降低孕婦的病毒水平,無需聯合用藥。因TDF耐藥率極低,目前被推薦為一線用藥,當HBV DNA>200 000 IU/mL時,推薦在妊娠第24～28周開始抗病毒治療,且已有大量研究表明該藥具有良好的母嬰安全性。

與羊膜腔穿刺術相關的HBV垂直傳播風險通常較低,在對患者進行垂直傳播風險咨詢時,應與患者共同決策(良好實踐要點)。有報道稱,對HBsAg陽性但乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B e antigen,HBeAg)陰性孕婦行羊膜腔穿刺術,不增加母嬰傳播風險[9],因此這類孕婦如有羊膜腔穿刺指征,可選擇進行。但對HBeAg陽性或高病毒載量(>107copies/mL)孕婦,羊膜腔穿刺術是否會增加HBV母嬰傳播風險,目前研究報道結論不一致[10-11],如確實有羊膜腔穿刺術指征,需權衡利弊與患者共同商討后再決定。

建議將剖宮產用于符合產科指征的HBV感染患者(條件性推薦,低質量證據)。 目前并沒有明確的研究結果提示剖宮產能減少HBV母嬰傳播,一項系統評價和meta分析顯示剖宮產分娩和陰道分娩的新生兒HBV感染率無明顯差異[12]。這說明剖宮產并不能降低HBV母嬰傳播率,因此不推薦剖宮產用于沒有產科指征的HBV感染孕婦,這與我國現行指南推薦一致。

對于分娩時HBsAg陽性或狀態不明的孕婦,推薦其新生兒出生12 h內注射乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin,HBIG)和接種乙型肝炎疫苗(強推薦,中等質量證據)。我國《乙型肝炎病毒母嬰傳播預防臨床指南(2020)》[13]中提出,采取HBIG+乙型肝炎疫苗聯合免疫預防后,對HBeAg陰性孕婦的新生兒保護率約為100%,幾乎不再感染;對HBeAg陽性孕婦的新生兒保護率為90%～97%,感染率為3%～10%,如果在新生兒出生后1 h內使用聯合預防,保護率可達97%以上,感染率<3%;如果不使用HBIG,僅使用乙型肝炎疫苗,保護率僅為55%～85%。因此,務必聯合使用HBIG和乙型肝炎疫苗,且新生兒出生后越早使用越好,如果HBsAg結果不明,為避免漏診發生母嬰傳播,一律按陽性處理。我國新生兒乙型肝炎免疫預防方案,見表2。

表2 新生兒乙型肝炎免疫預防方案

推薦在沒有其他禁忌證的情況下,鼓勵HBV感染婦女進行母乳喂養(強推薦,低質量證據)。多項研究表明,母乳喂養不會額外增加HBV母嬰傳播風險[14-16],因此鼓勵HBV感染婦女進行母乳喂養,且新生兒在完成免疫預防后,即使出現乳頭皸裂或損傷出血、嬰兒口腔潰瘍或舌系帶剪開造成口腔損傷等情況仍可哺乳。對于接受抗病毒治療的婦女,如接受TDF治療,臍血和母體血清中藥物濃度遠高于母乳,多項研究一致證明接受TDF治療的婦女提供母乳喂養是安全的[17]。

孕婦HBsAg陽性,不論新生兒是否早產及體重多少,只要身體狀況穩定,需盡快注射第1針乙型肝炎疫苗,如需搶救或情況不佳,待病情穩定1周后接種第1針乙型肝炎疫苗;孕婦HBsAg陽性,不論新生兒是否早產、狀況如何(包括搶救),必須在12 h內注射HBIG,且越快越好;孕婦HBsAg陰性,新生兒出生體重<2 000 g,待體量達到2 000 g時接種第1針乙型肝炎疫苗,若出院時體重仍未達2 000 g,在出院前接種第1針;孕婦HBsAg陽性,新生兒情況穩定,無需等待體重達2 000 g,需盡快接種第1針乙型肝炎疫苗。

4 妊娠期、產時和產后HCV感染患者管理

與羊膜腔穿刺術相關的HCV垂直傳播的風險通常較低,在對患者進行垂直傳播風險咨詢時,應與患者共同決策(良好實踐要點)。

與絨毛穿刺取樣相關的HCV垂直傳播風險通常較低,在對患者進行垂直傳播風險咨詢時,應與患者共同決策(良好實踐要點)。

不反對HCV感染的婦女進行母乳喂養(良好實踐要點)。目前小樣本量和有限的數據表明羊膜腔穿刺術似乎不會增加垂直傳播風險,本指南建議與2021 年美國母胎醫學會(Society for Maternal-Fetal Medicine,SMFM)發布的《妊娠期丙型肝炎》意見相同,對于具有侵入性產前診斷的HCV感染患者,需告知其目前有關垂直傳播風險的研究表明并未增加垂直傳播風險,但樣本量有限,與患者共同進行臨床決策[18]。母乳喂養似乎不會影響HCV垂直傳播的風險,疾病預防控制中心(Center for Disease Control and Prevention,CDC)與SMFM均提出母乳喂養對HCV感染者是安全的,但建議如果乳頭出血或皸裂,應避免母乳喂養。同HBV感染一樣,剖宮產也不能減少HCV的母嬰傳播,故HCV感染不作為剖宮產手術指征。

5 妊娠期醫護人員意外或職業暴露于HBV或HCV的管理

對于意外或職業暴露于HBV或HCV的妊娠期醫護人員,推薦與非妊娠期人員類似的方式進行管理(強推薦,低質量證據),見表3。

表3 醫護人員乙型肝炎暴露后管理[19]

我國《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》[8]明確提出,對于意外暴露HBV者可按照以下方法處理：(1)在傷口周圍輕輕擠壓,排出傷口中的血液,再用等滲鹽水沖洗傷口,消毒液處理。(2)應立即檢測HBsAg、HBV DNA,3～6個月后復查。(3)如接種過乙型肝炎疫苗并有應答,且已知抗-HBs陽性(抗-HBs≥10 mIU/mL)者,可不再注射HBIG或乙型肝炎疫苗;如未接種過乙型肝炎疫苗,或雖接種過乙型肝炎疫苗,但抗-HBs<10 mIU/mL或抗-HBs水平不詳者,應立即注射HBIG 200～400 IU,同時在不同部位接種1劑乙型肝炎疫苗(20 μg),于1個月和6個月后分別接種第2劑和第3劑乙型肝炎疫苗(20 μg)。醫務人員建議必須接種乙型肝炎疫苗,并在接種后篩查抗體水平,必要時再次加強接種。

中國CDC于2023年10月16日正式印發《丙型肝炎病毒實驗室檢測技術規范(2023年修訂版)》[20],對于意外暴露于HCV者可按照以下方法處理。(1)發現暴露后：①若為皮膚暴露,用肥皂液和流動水清洗污染的皮膚。如皮膚有傷口,應當在傷口旁輕輕擠壓(從近心端向遠心端方向擠壓),避免擠壓傷口局部,盡可能擠出損傷處的血液,再用肥皂液和流動水沖洗10～15 min,隨后用消毒液(如75%乙醇或0.5%聚維酮碘)進行消毒,并包扎傷口。②若為黏膜暴露,用生理鹽水或流動水沖洗黏膜10～15 min。(2)如明確暴露源(患者)為HCV感染者(抗-HCV陽性、HCV RNA陽性),建議暴露后醫務人員應盡快(最好48 h內)進行抗-HCV檢測,留取抗-HCV本底資料。若此時醫務人員抗-HCV陽性,應進一步檢測HCV RNA,HCV RNA陽性者應及時轉介治療。若此時醫務人員抗-HCV陰性,應于暴露后12周再次檢測抗-HCV,抗-HCV陽性者進一步檢測HCV RNA,HCV RNA陽性者建議進行治療;HCV RNA陰性者于暴露后24周監測抗-HCV和ALT,并進行跟蹤管理?！睹绹鳦DC 2020版醫務人員潛在性暴露于HCV的檢測與臨床管理指南》[21]不推薦對職業暴露于血液和其他體液的醫務人員預防性使用直接作用抗病毒藥物,然而,一旦發現HCV RNA陽性的患者或醫務人員時應及時治療。因HCV現無有效疫苗可以使用,因此在工作中嚴格執行操作規范,加強院感管理尤為重要。

6 妊娠期甲型肝炎和乙型肝炎疫苗接種

推薦在妊娠期接種甲型肝炎疫苗和/或乙型肝炎疫苗(強推薦,中等質量證據)。HAV感染和HBV感染都可通過接種疫苗預防,而且二者都不是活疫苗,妊娠期不禁止接種。目前數據表明妊娠期接種甲型肝炎疫苗并未增加母嬰不良事件發生率[22],如果孕婦屬于建議接種甲型肝炎疫苗的風險人群(表4),則應給予接種;妊娠期接種乙型肝炎疫苗的安全性已得到證實[23],所有未接種過乙型肝炎疫苗的孕婦都建議接種疫苗。關于含胞嘧啶磷酸鳥嘌呤佐劑的乙型肝炎疫苗(HepB-CpG)和重組乙型肝炎疫苗PreHevbrio的數據目前不足以說明妊娠期接種相關風險,故暫不推薦[24]。

表4 甲型肝炎疫苗接種建議

有一種甲型乙型肝炎聯合疫苗被批準用于成人。如果孕婦符合接種甲型肝炎和乙型肝炎疫苗的適應證,則可以選擇聯合疫苗[25]。

7 總 結

該指南對于妊娠期HBV感染的管理與我國現行指南無較大區別,但提出的三聯篩查項目可以作為參考,我國目前對于HBsAg陰性的孕婦未再進一步篩查其他指標,可以參考三聯篩查明確孕婦HBV感染情況,進一步指導疫苗接種等措施。

對于HCV感染,我國目前尚未納入孕前及孕期必查項目,僅在入院分娩或輸血前進行該項檢查,可能導致HCV感染漏診,發生母嬰傳播。因HCV感染目前在妊娠期無治療方案,也無相應母嬰阻斷方案,因此建議將其納入孕前檢查項目,最好在妊娠前進行診斷及治療。

侵入性產前診斷是否導致肝炎病毒宮內感染目前研究表明風險性較低,但是仍缺乏大量數據研究,且對于高病毒載量孕婦,其感染風險是否會增加也有待進一步研究。

各國應結合具體國情制定相應措施,提高孕前肝炎病毒感染檢測及治療率,進一步探索妊娠期HCV感染治療及母嬰阻斷方案,提高肝炎疫苗接種率,爭取早日實現“2030年全面消除病毒性肝炎作為重大公共衛生威脅”的重大戰略目標。