上尿路感染性結石清石術后長期間斷口服磷霉素氨丁三醇散的療效對照研究

劉慧倩,王 寧,姚俊杰,劉振宇,尹志康

(重慶醫科大學附屬第一醫院泌尿外科,重慶 400016)

上尿路感染性結石占所有尿路結石的15%～20%,結石生長速度快,易充盈各個腎盞而形成鹿角形結石,增加治療難度及費用。如不及時處理,極易導致尿源性膿毒血癥、慢性腎盂腎炎、腎功能衰竭等嚴重后果[1]。感染性結石的治療以外科手術為主,經皮腎鏡取石術(percutaneous nephrolithotomy,PCNL)是大體量的感染性結石的主要治療方式,并在術中或術后輔以輸尿管軟鏡取石術(Flexible Ureteroscopic Lithotripsy,FURL),必要時進行二期PCNL,以盡可能完全清除結石;再以藥物治療為輔,目的是溶解殘石、控制感染及預防結石復發[2]?？垢腥局委煂τ诟腥拘越Y石的防治具有十分重要的意義,其目的是使尿液達到無菌水平,防止磷酸鹽結晶處于過飽和狀態,或作用于結石內部以阻止結石體積繼續增大[3]。但是對于感染性結石清石術后控制感染、延緩結石復發的抗生素治療方案,目前各大指南尚無明確建議。

磷霉素氨丁三醇散(fosfomycin trometamol,FMT)作為磷霉素的口服制劑,可直接抑制細菌細胞壁合成所必需的丙酮酸轉移酶的合成,對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有很好的抑制作用,細菌耐藥率低,此外FMT還具有以下特點[4-7]：(1)生物利用度高,口服經小腸吸收后,以游離磷霉素的形式主要分布于腎臟、膀胱壁及尿液中,2～4 h尿藥濃度即可達峰值(1 053～4 415 mg/L),藥物有效濃度時間可達24～48 h;(2)因獨特的殺菌機制從而避免與其他抗生素產生交叉耐藥;(3)分子穿透力強,低相對分子質量的磷霉素對感染性結石內部的細菌能發揮良好的抗菌作用,效果明顯優于頭孢菌素;(4)安全度高：以原形經腎小球濾過排泄,內生肌酐清除率(Ccr)≥50 mL/min的老年人、兒童、妊娠期婦女及肝功能不全者均無須調整藥量。綜上所述,FMT在感染性結石清石術后控制尿路感染、延緩或降低結石復發方面可能具有潛在優勢。本研究為驗證這一理論猜想,故設計了此隨機對照研究,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入本院2016年12月至2019年9月符合標準的患者共171例,采用隨機數字表法分為FMT組、頭孢組和空白組,每組各57例。納入標準：(1)年齡>18歲;(2)經傅力葉轉換紅外光譜結石成分分析診斷為感染性結石(結石成分中含有能分解尿素的脲酶微生物感染所形成的成分,可以是磷酸銨鎂、碳酸磷灰石、尿酸銨中的一種或多種)[8];(3)單側腎(伴或不伴輸尿管)結石且結石經一期或分期微創腔鏡取石手術被完全清除;(4)自愿受試并簽署知情同意書。排除標準：(1)合并有嚴重腎功能不全者(Ccr<50 mL/min);(2)合并有神經、精神疾病無法遵醫囑規律服藥者;(3)合并有全身出血性、溶血性疾病或凝血功能異常者;(4)哺乳期或妊娠期婦女;(5)研究者認為不適合參與本研究者。

患者隨訪過程中,FMT組失訪2例,頭孢組失訪10例,空白組失訪9例。最終納入統計分析的患者共150例,其中FMT組55例,男25例,女30例,年齡19～72歲,平均(49.7±12.4)歲,10例(18.2%)合并高血壓,8例(14.5%)合并糖尿病,2例(3.6%)同時合并高血壓、糖尿病;頭孢組47例,男24例,女23例,年齡20～80歲,平均(51.3±12.7)歲,13例(27.7%)合并高血壓,6例(12.8%)合并糖尿病,6例(12.8%)同時合并高血壓、糖尿病;空白組48例,男23例,女25例,年齡20～75歲,平均(52.9±11.5)歲,13例(27.1%)合并高血壓,4例(8.3%)合并糖尿病,4例(8.3%)同時合并高血壓、糖尿病。所有術前合并尿路感染的患者需根據藥敏試驗結果或經驗性予以抗生素抗感染治療,復查尿細菌培養陰性或尿常規提示感染得以控制后方行手術治療。

FMT組患者一期31例行經皮腎鏡聯合輸尿管軟鏡碎石取石術(ECIRS),24例行PCNL,16例于2周后行二期PCNL以清除殘石。頭孢組患者一期33例行ECIRS,14例行PCNL,11例需行二期手術：其中9例于2周后行二期PCNL,2例于2周后行二期FURL以清除殘石?？瞻捉M患者一期31例行ECIRS,17例行PCNL,13例需行二期手術：其中8例于2周后行二期PCNL,5例于2周后行二期FURL以清除殘石。術后第4周復查泌尿系CT平掃,評估結石清除效果,未見殘余結石影定義為結石完全清除[9]。本研究獲得本院倫理委員會審查、批準(批準號2022-107)。

1.2 方法

FMT組患者在結石完全清除后開始服用FMT：每個月定期口服FMT,每次1瓶(3 g活性成分),每天1次,每月連續服用3 d,療程為6個月。頭孢組患者在結石完全清除后開始服用頭孢克肟分散片：每個月定期口服頭孢克肟分散片,每次100 mg,每天2次,每月連續服用3 d,療程為6個月?？瞻捉M患者在結石完全清除后不予以任何藥物治療。3組患者均保證每天2～3 L的液體攝入量,以純凈飲用水為主,避免橙汁、可樂等堿性飲料,適度運動,于術后第1、3、6、12個月定期門診隨訪,此后每年定期門診隨訪。

1.3 觀察指標

根據住院病歷收集3組患者的基線資料,包括性別、年齡、BMI、血肌酐、血尿酸、尿白細胞計數、尿亞硝酸鹽定量、尿細菌培養、結石部位、結石負荷、結石CT值、腎結石SHA.LIN評分、結石細菌培養、結石成分分析、手術方式、手術時間、二期手術率、術后并發癥Clavien-Dindo分級[10]、術后全身炎癥反應綜合征(SIRS)發生率及術后住院時間等。FMT組及頭孢組患者服藥期間隨訪藥物相關不良反應及患者耐受性(包括電話隨訪及門診隨訪)。3組患者定期門診隨訪,復查尿常規、尿培養以評估尿路感染復發情況,復查泌尿系CT平掃以評估結石復發情況。尿路感染定義為清潔中段尿標本離心沉渣檢查每高倍鏡視野(4 000倍鏡)下白細胞>5個和/或尿細菌培養陽性,可合并有尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀,偶見血尿[11]。結石復發定義為CT平掃提示患側新發結石影且結石直徑>2 mm。術后48 h內出現2項及以上以下情況者可診斷SIRS[12]：(1)體溫>38 ℃或<36 ℃;(2)心率>90次/min 或血壓降低(收縮壓<90 mmHg或較基線降低>40 mmHg);(3)呼吸頻率>20次/min或PaCO2<32 mmHg;(4)外周血白細胞計數>12×109/L或<4×109/L,或未成熟白細胞百分比>10%,并排除可引起上述急性異常改變的其他原因。結石負荷通過結石容積(cm3)表示[13-14],計算方法為通過影像學測得結石的長(l)和寬(w),通過公式估算結石表面積(SA),進而計算出結石容積(V)：

SA=l×w×π×0.25(π=3.141 592 7)

①

V=0.6×SA1.27

②

SHA.LIN評分系統包括：S為結石最大橫截面積,評分為1～4分;H為腎積水程度,評分為1～3分;A為結石解剖分布,評分為1～4分;L為CT橫截面上測量45°線腎盂中心至皮膚的距離,評分為1～2分;I為結石CT值,評分為1～2分;N為受累腎盞數目,評分為1～2分,總分范圍為6～17分[15]。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 3組患者的基線資料比較

3組患者的性別、年齡、BMI、血肌酐、血尿酸、尿白細胞數、尿亞硝酸鹽定量、尿培養陽性率、尿路刺激征、結石部位、結石負荷、結石CT值、腎結石SHA.LIN評分、結石病原菌培養、結石培養多重耐藥發生率、結石成分分析、手術方式、手術時間、二期手術率、術后并發癥Clavien-Dindo分級、術后SIRS發生率及術后住院時間差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 3組患者的基線資料比較

2.2 3組患者隨訪尿路感染復發率的比較

術后3個月隨訪時,3組尿路感染發生率比較差異有統計學意義(P=0.010)。成對比較結果顯示,FMT組的尿路感染復發率低于空白組(P<0.05),而FMT組與頭孢組間、頭孢組與空白組間差異無統計學意義(P>0.05)。術后6個月隨訪時,3組尿路感染發生率比較差異有統計學意義(P<0.001)。成對比較結果顯示,FMT組和頭孢組的尿路感染復發率均低于空白組(P<0.05),且FMT組也低于頭孢組(P<0.05)。于術后1個月及術后1、2年隨訪時,3組尿路感染復發率差異均無統計學意義(P=0.280、0.083、0.154),見表2。

表2 3組患者的尿路感染的復發情況[n(%)]

2.3 3組患者隨訪結石復發率的比較

3組患者于術后1年隨訪時,3組結石復發率比較差異有統計學意義(P=0.028)。成對比較結果顯示,FMT組明顯低于頭孢組及空白組(P<0.05),而頭孢組與空白組間差異無統計學意義(P>0.05)。隨訪至3年時,3組結石復發率比較差異有統計學意義(P=0.015)。成對比較結果顯示,FMT組明顯低于空白組(P<0.05),而FMT組與頭孢組間、頭孢組與空白組間差異無統計學意義(P>0.05)。3組患者術后2年結石復發率比較差異無統計學意義(P=0.070),見表3。

表3 3組患者的結石復發情況[n(%)]

2.4 FMT組與頭孢組患者服藥期間不良反應發生情況

兩組均無因無法耐受藥物不良反應而提前停止服藥的患者。服藥期間,FMT組共有12例(21.8%)患者出現藥物不良反應,其中11例患者出現腹瀉癥狀,均表現為輕度腹瀉,自行服用蒙脫石散后癥狀減輕,均不影響飲食和生活,服藥結束后1～3 d癥狀完全緩解;1例患者出現惡心不適,伴食欲減退,進食酸味食物后癥狀減輕,服藥結束后癥狀緩解。頭孢組共有5例(10.6%)患者出現藥物不良反應,其中2例患者出現惡心、嘔吐,改為飯后服藥后癥狀好轉;2例患者出現輕度皮疹,予以口服抗組胺類藥物后癥狀緩解;1例患者出現頭暈、乏力,休息后癥狀緩解。FMT組與頭孢組的藥物不良反應總發生率比較,差異無統計學意義(P=0.131)。

3 討 論

感染性結石是由產尿素酶陽性的病原菌(包括變形桿菌、克雷伯菌、假單胞菌、支原體和葡萄球菌等)慢性感染泌尿系統所形成的以磷酸銨鎂(即鳥糞石)和/或碳酸磷灰石為主要成分的尿路結石[16-17]?？垢腥局委煂τ诟腥拘越Y石清石術后的維持和預防十分重要。歐洲泌尿外科協會發布B級建議對所有感染性結石的患者進行長期或短期抗生素治療[18]。美國泌尿外科協會也建議將所有鹿角形結石當作感染性結石進行治療,進行預防或抑制性抗生素治療[19]。尿路感染是感染性結石復發的獨立危險因素[8],清石術后隨訪尿路感染控制情況能夠客觀反映預防結石復發的治療效果。

革蘭陰性桿菌(大腸埃希菌、奇異變形桿菌)是本院感染性結石最主要的病原菌,占比達60%以上。國內學者的研究顯示,大腸埃希菌對頭孢菌素類的耐藥率高達11.7%～50.8%,對喹諾酮類的耐藥率達45.3%。而超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)陽性大腸埃希菌對磷霉素耐藥率僅為4.3%,ESBLs陰性大腸埃希菌對磷霉素耐藥率為0[20]。長期應用FMT能使其殺菌作用更徹底,尿液無菌或低菌狀態持續時間更長,且間斷應用FMT能降低細菌耐藥的發生風險。但停藥時間過長(≥6個月)也可能出現尿路感染復發、結石再形成等后果,這可能與感染性結石患者泌尿系對病原菌的固有易感性有關[21]。本研究中,術后3個月時FMT組與頭孢組的尿路感染復發率差異無統計學意義,術后6個月時FMT組的尿路感染復發率則明顯低于頭孢組,病原菌對頭孢克肟的高耐藥率可能是其主要原因。

文獻報道,即使通過手術完全清除結石,且術后予以藥物預防,結石復發率仍可達10%左右;若不預防,則5年結石復發率可提高至50%左右;若手術后殘留結石碎片,既往有研究報道過85%的高復發率[3,8]。本研究以年為隨訪單位評估結石復發情況。術后1年FMT組的結石復發率明顯低于頭孢組,頭孢組與空白組間差異無統計學意義(P>0.05),提示FMT有較好的臨床效果并優于頭孢克肟。隨著隨訪時間延長,第3年FMT組的結石復發率(14.5%)雖然與頭孢組(29.8%)差異無統計學意義,但低于空白組(39.6%)。提示術后的長期抗生素治療能夠有效降低感染性結石的復發率,其中FMT的效果可能優于頭孢克肟。除了積極控制感染,生活方式、飲食習慣等方面的配合也很重要,例如保證液體的足量攝入,減少結石結晶的過飽和狀態,通過排尿清除晶體及細菌[21]。

FMT的長期應用,患者發生藥物相關不良反應的風險可能增加,其中以腹瀉最為常見。原因是FMT口服經小腸吸收后,可引起腸道滲透壓暫時性升高,導致輕度腹瀉[22]。一般服藥結束后1～2 d癥狀可自行消失,無須停藥處理。治療前的充分告知及宣教可以很好緩解患者焦慮情緒,提高患者耐受閾值。向患者科普感染性結石的相關知識,增強其對自身疾病的認知,可提高其對出院醫囑的依從性。

綜上所述,上尿路感染性結石清石術后長期間斷口服FMT可有效控制尿路感染,效果優于頭孢克肟。但本研究也存在一些不足：(1)隨訪時間較短,后期仍需繼續隨訪以評估遠期效果;(2)缺少FMT及頭孢克肟的藥敏試驗結果,無法進一步明確細菌耐藥性對治療效果的影響;(3)為小樣本量隨機對照試驗,研究結果有待大樣本量的多中心前瞻性隨機對照試驗予以進一步驗證。