99mTc-HYNIC-TOC顯像和131I-MIBG顯像在嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤中的診斷價值

王 宇，童安莉，周 玥，張文倩，崔云英，景紅麗，李玉秀

1.中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 內分泌科 國家衛生健康委員會內分泌重點實驗室；3.核醫學科，北京100730；2.河北北方學院 研究生學院，河北張家口 075000

嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤(pheochromocytoma and paraganglioma,PPGL)為起源于腎上腺髓質和腎上腺外副神經節的神經內分泌腫瘤,腫瘤分泌兒茶酚胺,患者常表現為高血壓,部分患者同時伴有頭痛、心悸、多汗等癥狀[1]。PPGL診斷包括定性和定位診斷,放射性核素顯像如99mTc標記肼基煙酰胺奧曲肽類似物(99mTc-hydrazinonicotinyl-tyr3-octreotide,99mTc-HYNIC-TOC)顯像與131I-間碘芐胍 (meto-iodobenzylguanidine,131I-MIBG)腎上腺髓質顯像能幫助定性和定位診斷[2]。99mTc-HYNIC-TOC與腫瘤細胞表面的生長抑素受體(somatostatinreceptor,SSTR)結合而使腫瘤顯像,MIBG是兒茶酚胺類似物,通過腫瘤細胞表面的去甲腎上腺素轉運體轉運進入細胞,并包裹在囊泡中[3]。這兩種顯像方法對PPGL診斷的診斷價值在中國的研究數據較少。本研究擬在359例PPGL的大隊列中,研究這兩種顯像方法對PPGL診斷的敏感性,并探討相關的影響因素。

1 對象與方法

1.1 對象

2020年7月至2023年8月在北京協和醫院確診為PPGL并病例資料完整的患者359例,所有患者均經手術病理診斷為PPGL,且至少進行了99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像和131I-MIBG腎上腺髓質顯像中的一項檢查。本研究排除了復發性和轉移性PPGL患者。

1.2 方法

本研究為回顧性研究。收集患者的年齡、性別、病程、血及24 h尿兒茶酚胺及其代謝產物、影像學及放射性核素顯像結果,病理結果及遺傳性基因突變情況等臨床資料。分析99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像與131I-MIBG腎上腺髓質顯像診斷PPGL的敏感性,并比較這兩個顯像方法在不同的基因突變背景、腫瘤部位及腫瘤大小等因素間的敏感性的差異。本研究已通過北京協和醫院倫理委員會批準(I-23PJ557),所有患者均簽署知情同意書。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 PPGL患者的臨床特征及生化指標

359例PPGL患者中,男性172例,女性187例,平均年齡(49.3±13.7)歲,中位病程3.0(2.0,6.0)年。266例測定血漿兒茶酚胺中間代謝產物,215例患者甲氧基腎上腺素和甲氧基去甲腎上腺素至少有1項升高;353例患者測定了24 h尿兒茶酚胺,249例患者24 h尿兒茶酚胺至少有1項升高。

2.2 99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像和131I-MIBG腎上腺髓質顯像的診斷敏感性

359例患者進行了99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像和/或131I-MIBG腎上腺髓質顯像檢查。其中,319例行99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像,病灶檢出陽性184例,診斷敏感性為57.7%;279例行131I-MIBG腎上腺髓質顯像,病灶檢出陽性232例,診斷敏感性為83.2%,敏感性在兩組間比較存在顯著差異(P<0.01)(表1)。

表1 比較99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像和131I-MIBG腎上腺髓質顯像對不同部位的PPGL的敏感性

2.3 比較99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像和131I-MIBG腎上腺髓質顯像對不同部位的PPGL的診斷敏感性

359例患者中有220例腫瘤位于腎上腺,139例腫瘤位于腎上腺外。99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像和131I-MIBG腎上腺髓質顯像對腎上腺腫瘤的病灶敏感性分別為53.3%和86.7%,兩組比較有顯著性差異(P<0.01);對腎上腺外腫瘤的病灶敏感性分別為64.5%和77.4%,兩組比較有顯著性差異(P<0.05)。腎上腺外139例PPGL中,位于腹膜后97例,99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像和131I-MIBG敏感性分別為62.5%和88.5%,兩組比較有顯著性差異(P<0.01);頭頸部腫瘤中99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像敏感性明顯高于131I-MIBG腎上腺髓質顯像(95.0%vs.45.4%)。這兩個顯像檢查對心臟及縱膈、盆腔和膀胱的PPGL的診斷敏感性差異無統計學意義(表1)。

2.4 比較99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像和131I-MIBG腎上腺髓質顯像對不同遺傳背景的PPGL的敏感性

本研究中部分患者進行了胚系基因突變檢測,檢出琥珀酸脫氫酶復合物亞單位A(succinatedehydrogenaseA,SDHA)、琥珀酸脫氫酶復合物亞單位B(succinatedehydrogenase B,SDHB)、琥珀酸脫氫酶復合物亞單位D(succinatedehydrogenase D,SDHD)、希佩爾-林道(von Hippel-Lindau,VHL)和RET原癌基因(retproto-oncogene,RET)致病性突變患者共44例。比較99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像和131I-MIBG腎上腺髓質顯像對不同遺傳背景的PPGL的診斷敏感性,結果顯示兩組間差異均無統計學意義(表2)。

表2 比較99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像和131I-MIBG腎上腺髓質顯像對不同遺傳背景的PPGL的敏感性

2.5 比較99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像和131I-MIBG腎上腺髓質顯像對不同腫瘤大小的PPGL的診斷敏感性

359例腫瘤的最大徑的中位數為4.4(3.0,6.1)cm。比較<4.4 cm和≥4.4 cm兩組腫瘤對這兩種放射性核素顯像的攝取敏感性,結果顯示,99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像和131I-MIBG腎上腺髓質顯像對較大腫瘤組(≥4.4 cm)的診斷敏感性均顯著高于較小腫瘤組(<4.4 cm)(64.0%vs.51.3%;92.3%vs.74.1%)(P<0.01)(表3)。有30例患者腫瘤<2.0 cm,其中包括6個頭頸部和5個膀胱PGL,在這些患者中99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像敏感性為46.4%(13/28),MIBG腎上腺髓質顯像敏感性為52.4%(11/21)。本研究中,有19例患者(占5.3%)的腫瘤對131I-MIBG腎上腺髓質顯像和99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像均不攝取,這些患者均進行了24 h尿兒茶酚胺檢測,其中13例患者24 h尿兒茶酚胺中至少1項顯著升高,3例24 h尿兒茶酚胺正常但血兒茶酚胺代謝產物升高,剩余3例血兒茶酚胺代謝產物及24 h尿兒茶酚胺均正常,其發生部位在膀胱且腫瘤最大徑均在1.0 cm以下。

表3 比較99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像和131I-MIBG腎上腺髓質顯像對不同腫瘤大小的PPGL的敏感性

3 討論

PPGL為罕見的神經內分泌腫瘤,國外報道其年發病率為每百萬人2～8例,中國尚無流行病學統計數據。PPGL患者血壓波動大,常伴有心血管并發癥,嚴重者導致患者死亡[4]。對PPGL早期診斷并及時手術切除會明顯改善患者預后[5]。PPGL診斷包括定性診斷和定位診斷,放射性核素顯像如99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像及131I-MIBG腎上腺髓質顯像是診斷PPGL的重要手段[6]。

MIBG結構上類似于去甲腎上腺素,能被嗜鉻細胞特異性攝取,對PPGL診斷的特異性非常高,其對PPGL具有同時定位和功能診斷的意義[7]。文獻報道,131I-MIBG腎上腺髓質顯像診斷PPGL的敏感性和特異性分別可達到77%～88%和96%～100%[8],MIBG腎上腺髓質顯像對轉移性、復發性、位于顱底、頸部、胸腔、膀胱的副神經節瘤(paraganglioma,PGL)和琥珀酸脫氫酶(succinatedehy-drogenase,SDH)各亞型(尤其是SDHB)基因相關PPGL檢出的敏感性較低[9]。但中國相關研究較少。2009年,北京協和醫院報道了131I-MIBG腎上腺髓質顯像診斷PPGL的臨床價值[10],結果顯示其診斷PPGL的敏感性82.4%,特異性達100%。本文在更大樣本的病例中的研究再次證實131I-MIBG對于PPGL診斷的敏感性高達83.2%,并且本研究顯示,不同部位腫瘤對MIBG顯像的敏感性不同,原發病灶位于腎上腺、腹膜后、盆腔的131I-MIBG腎上腺髓質顯像敏感性分別為86.7%、88.5%和75.0%,且均高于99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像的敏感性,但病灶位于頭頸部、心臟及縱膈、膀胱的131I-MIBG敏感性僅為45.4%、50.0%和33.3%?？赡苁沁@些部位的腫瘤中去甲腎上腺素轉運體的表達水平較低,導致這些腫瘤對MIBG攝取較差。因此,在臨床中,對于頭頸部、胸部及膀胱PGL,由于131I-MIBG腎上腺髓質顯像假陰性率高,可同時選擇99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像檢查,以免漏診。本研究中針對腹膜后PPGL,131I-MIBG腎上腺髓質顯像優于99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像,既往有小樣本的研究顯示出相反的結果[9],可能原因在于目前本中心進行全身顯像的同時進行斷層融合顯像,較以往未結合斷層顯像的結果能提高診斷的敏感性。

應用人工合成生長抑素類似物(如生長抑素)作為標記配體進行腫瘤受體顯像,國內外已有不少研究。歐洲核醫學協會指南指出,99mTc-HYNIC-TOC 生長抑素受體顯像用于檢測PPGL的轉移灶及頭頸部PGL的病灶,并可能在131I-MIBG腎上腺髓質顯像陰性的患者中發現更多的病灶[10]。2011年,北京協和醫院研究了99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像對腎上腺腫瘤的鑒別診斷價值[11],結果表明其診斷腎上腺嗜鉻細胞瘤的敏感性64.0%,特異性達93.1%,由此說明99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像在腎上腺腫瘤的鑒別診斷中意義較大。本研究中,原發灶位于頭頸部、心臟及縱膈的生長抑素顯像敏感性為95.0%和66.7%,高于131I-MIBG腎上腺髓質顯像,可做為這些部位的PPGL的優選檢查方法。

本研究在不同胚系基因突變的患者中比較這兩個顯像方法,結果顯示,在SDH、VHL、RET突變的患者中,99mTc-HYNIC-TOC生長抑素受體顯像和131I-MIBG腎上腺髓質顯像的診斷敏感性差異無統計學意義,由于本研究中每組例數均較少,可能對結果產生影響,因此今后需要在更大的隊列中進行研究。

在腫瘤大小方面,本研究中腫瘤直徑中位數為4.4 cm,兩種顯像方法對大于4.4 cm的腫瘤的顯像敏感性高于<4.4 cm的腫瘤。對于<2.0 cm的腫瘤,兩者的顯像敏感性均在50%左右,這提示在<2.0 cm的腫瘤中存在較高的假陰性率,這種對小腫瘤的顯像假陰性是由于單電子發射計算機斷層成像術(single-photon emission computed tomography,SPECT)顯像技術的局限。同時,研究發現有5.3%的患者用這兩種方法顯像均為陰性結果,對這部分患者的診斷需結合激素水平升高及CT影像學特征。

本研究為迄今中國最大PPGL隊列的99mTc-HYNIC-TOC 生長抑素受體顯像及131I-MIBG腎上腺髓質顯像的研究,總體而言,131I-MIBG腎上腺髓質顯像敏感性較99mTc-HYNIC-TOC 生長抑素受體顯像高,但對部分部位的腫瘤,如頭頸PGL,后者有明顯優勢,兩者有互補性,臨床中需要結合患者的特點進行選用。