天然間苯三酚類成分抗菌活性研究進展△

杜世云，鄭文琳，2，劉志瑩，葛格，顧繼洪，吳炎*

1.深圳技術大學 藥學院，廣東 深圳 518118；

2.深圳大學 藥學院，廣東 深圳 518060；

3.廣州中醫藥大學 科技創新中心，廣東 廣州 510405

細菌感染嚴重威脅人類健康，已成為繼缺血性心臟?。òㄐ呐K病發作）之后的全球第二大死因?？股卦诙潭?00 多年的時間里使感染造成的死亡比例顯著下降，并將人類的平均壽命延長了23 年[1]。隨著抗生素在臨床上的長期、過量使用及微生物的自然進化，細菌耐藥性已經成為全球人類健康的最大威脅之一，超過250 萬例死亡與大腸埃希菌Escherichia coli、金黃色葡萄球菌Staphylococcus aureus、肺炎克雷伯菌Klebsiella pneumoniae、肺炎鏈球菌Streptococcus pneummoniae、鮑曼不動桿菌Acinetobacter baumannii和銅綠假單胞菌Pseudomonas aeruginosa的耐藥性相關[2]。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）是造成院內感染的重要原因，有研究顯示，在美國每年因MRSA 感染死亡的人數超過了因肺氣腫、艾滋病、帕金森和兇殺案死亡人數的總和[3-4]。

天然的間苯三酚類成分來源廣泛，在桃金娘科、大戟科、藤黃科、鱗毛蕨科、菊科、豆科和蕓香科等植物及海洋生物中均有發現，其結構新穎，具有抗菌、抗腫瘤、抗氧化、抗病毒、抗瘧及神經保護等多種生物學及藥理學活性，受到廣泛關注[5-7]?？咕钚允情g苯三酚類成分研究的熱點之一，本文通過對近30 年國內外報道的230 個具有抗菌活性的天然間苯三酚類成分的化學結構及抗菌活性進行整理，以期為該類成分的進一步研究及新型抗菌藥物的開發提供參考。

1 桃金娘科間苯三酚類成分的抗菌活性

桃金娘科中桉屬（Eucalyptus）、香桃木屬（Myrthus）、紅千層屬（Callistemon）、桃金娘屬（Rhodomyrtus）及番石榴屬（Psidium）植物是具有抗菌活性間苯三酚類成分的主要來源，以間苯三酚-環聚酮類化合物、間苯三酚-萜類雜合物，以及間苯三酚單體、二聚體為主。

桃金娘科植物中具抗菌活性的間苯三酚-環聚酮雜合物中多為環聚酮通過亞甲基、次甲基、呋喃環與間苯三酚形成二聚體或三聚體（化合物1～25、27、33～43，結構見圖1），該類化合物在香桃木Myrtus communisLinn.中存在較多，目前已報道有19 種（化合物1～19）。1974 年，Rotstein 等[8]首次從香桃木中發現新的環聚酮-?；g苯三酚-環聚酮三聚體香桃木酮A（myrtucommulone A，1)，并對其進行了多種抗菌活性測試，結果顯示，該化合物對8 種革蘭陽性菌金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌Staphylococcus albus、枯草芽孢桿菌Bacillus subtilis、短小芽孢桿菌Bacillus pumilus、糞腸球菌Enterococcu faecalis、白喉桿菌Corynebacterium diphtheria和干燥棒狀桿菌Corynebacterium xerosis均具有顯著的抑菌效果。Appendino 等[9]也報道了香桃木酮A 對3 種臨床常見的耐藥金黃色葡萄球菌表現出良好的抗菌活性，其最小抑菌濃度（MIC）值分別為0.5、1.0、1.0 μg·mL-1。Cottiglia 等[10]從香桃木中得到具有顯著抗金黃色葡萄球菌活性的環聚酮-間苯三酚-環聚酮化合物香桃木酮A 和香桃木環聚 酮J（myrtummulone J，2），其MIC 值分別為2.20、0.38 μmol·L-1，抑菌效果優于陽性對照氯霉素。Shaheen 等[11]報道了香桃木來源的間苯三酚-環聚酮三聚體香桃木環聚酮D（3）、香桃木環聚酮E（4）和二聚體香桃木二聚酮A（usnone A，5），對金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、弗氏痢疾桿菌Shigella flexneri和傷寒桿菌Salmonella typhi均具有顯著的抗菌活性。Tanaka等[12]報道了從香桃木中分離得到間苯三酚-環聚酮二聚體6-甲基異香桃木酮B（6-methylisomyrtucommulone B，6）、異香桃木酮B（isomyrtucommulone B，7）和香桃木酮B（myrtucommulone B，8）對包括MRSA、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）和枯草芽孢桿菌具有顯著的抑制活性，其MIC 值為0.5～32.0 μg·mL-1。Wu 等[13-14]從香桃木和花葉香桃木中分離出環聚酮-間苯三酚-環聚酮三聚體花葉香桃木酮F（myrtucomvalone F，9）、香桃木酮D（myrtucommulone D，10）、紅千層間苯三酚酮D（callistenone D，11）、花葉香桃木環酮 B（myrtucyclitone B，12）和花葉香桃木環酮C（13），紅千層間苯三酚酮D 對包括MRSA 在內的金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌Enterococcus faecium有顯著抑制作用，MIC 值為1～2 μg·mL-1，對于糞腸球菌、屎腸球菌菌株的活性優于萬古霉素和美羅培南；花葉香桃木環酮B 和花葉香桃木環酮C 對包括MRSA 和萬古霉素中介耐藥的金黃色葡萄球菌（VISA）在內的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌Staphylococcus epidermidis、糞腸球菌、屎腸球菌6種菌株均有抑制活性，其中對于金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌抑制效果優于頭孢他啶，對于VISA、MRSA 和屎腸球菌抑菌效果也高于氨芐青霉素。間苯三酚-環聚酮三聚體香桃木酮R（myrtucommulone R，14）對金黃色葡萄球菌、MRSA、VISA、凝固酶陰性葡萄球菌、糞腸球菌、耐萬古霉素腸球菌（VRE）均具有顯著的抗菌活性，MIC 值為0.25～8.00 μg·mL-1，對MRSA、VISA 和VRE 的抗菌活性顯著優于苯唑西林、萬古霉素等現有臨床藥物[15]。Cheng 等[16]從香桃木中得到間苯三酚-環聚酮二聚體香桃木螺環酮A（myrtuspirone A，15），對包括MRSA、VISA 和萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌（VRSA）在內的多種革蘭陽性菌具有較好的抑制作用，其MIC 值為16～32 μg·mL-1。Appendino 等[17]報道了來源于香桃木的環聚酮-間苯三酚-環聚酮三聚體沒食子酰香桃木酮A（gallomyrtucommulone A，16）和沒食子酰香桃木酮B（17）對包括MRSA 在內的多株金黃色葡萄球菌生長具有一定的抑制活性，其MIC值為64～128 μg·mL-1。

圖1 桃金娘科植物中化合物1～43的化學結構

來源于香桃木的環聚酮-間苯三酚-環聚酮三聚體香桃木環聚三酮（myrtucommuacetalone，18）、香桃木環聚三酮B（myrtucommuacetalone B，19）及來源于紅千層的環聚酮-間苯三酚-萜類化合物紅千層聚酮A（callistrilone A，20）、紅千層聚酮E（21），對包括MRSA、VISA 和MSSA 在內的多種革蘭陽性菌生長具有較好的抑制作用，其中化合物18、19 和20 的MIC 值為8～128 μg·mL-1，化合物21的MIC 值為0.25～2.00 μg·mL-1，優于陽性藥萬古霉素[18]。Cao 等[19]從紅千層Callistemon rigidusR.Br.分離出環聚酮-間苯三酚-萜類雜合物紅千層聚酮A和紅千層聚酮B（22），前者對3 種金黃色葡萄球菌的MIC 值為16 μg·mL-1，對糞腸球菌、屎腸球菌的MIC 值為32 μg·mL-1；后者僅對金黃色葡萄球菌生長表現出較好的抗菌活性，MIC 值為64 μg·mL-1。Rattanaburi 等[20]從披針葉紅千層C.lanceolatusDC.中分離得到的間苯三酚-環聚酮二聚體紅千層間苯三酚酮A（callistenone A，23）、紅千層間苯三酚酮B（24）、紅千層間苯三酚酮C（25）和簡單間苯三酚類化合物淡黃薄子木酮（flavesone，26）對包括MRSA 在內的金黃色葡萄球菌具有顯著的抑制活性，其MIC 值為0.5～8.0 μg·mL-1。Wu 等[21]從垂枝紅千層C.viminalis(Soland.) Cheel.中得到間苯三酚-環聚酮二聚體紅千層醇A（callistemonol A，27）和簡單間苯三酚衍生物紅千層醇B（callistemonol B，28）對包括MRSA 在內的金黃色葡萄球菌具有顯著的抑菌活性，其MIC 和最低殺菌濃度（MBC）值為1.56～6.25 μg·mL-1。Qin 等[22]從柳葉紅千層C.salignusDC.中分離得到4 個簡單間苯三酚化合物（29～32）及環聚酮-間苯三酚-環聚酮三聚體香桃木酮D 對金黃色葡萄球菌及大腸埃希菌生長具有抗菌活性，香桃木酮D 對金黃色葡萄球菌和3 種耐藥金黃色葡萄球菌菌株生長抗菌活性尤為顯著，MIC值分別為1.953、0.975 μg·mL-1。Xiang 等[23]報道了從垂枝紅千層中分離得到的間苯三酚-環聚酮二聚體紅千層聚酮A（callistemenonone A，33）對包括MRSA在內的金黃色葡萄球菌和蠟樣芽孢桿菌Bacilluscereus生長具有顯著的抑制活性，其MIC 值為5～40 μg·mL-1，MBC值為20～80 μg·mL-1，其抗菌活性與干擾細菌細胞膜電位有關。

Zhao 等[24]發現從桃金娘Rhodomyrtus tomentosa(Ait.) Hassk.中分離得到的間苯三酚-環聚酮二聚體桃金娘松酮B（rhodomyrtosone B，34）對包括MRSA 在內的金黃色葡萄球菌生長具有顯著的抑制活性，其MIC 值為0.62～1.25 μg·mL-1；除此之外，該化合物還對屎腸球菌、痤瘡丙酸桿菌Propionibacterium acnes和艱難梭菌Clostridium difficile表現出顯著的抗菌活性，MIC 值分別為1、16、8 μg·mL-1[25]。Liu 等[26]報道了來源于桃金娘的環聚酮-間苯三酚-環聚酮三聚體桃金娘酮C（tomentosone C，35）和已知環聚酮-間苯三酚二聚體化合物桃金娘酮（rhodomyrtone，36）對金黃色葡萄球菌具有良好的抑制作用，其MIC 值分別為3.66、1.83 μg·mL-1。

Mohamed 等[27]報道了來源于藍桉Eucalyptus globulusLabill.的環聚酮-間苯三酚-環聚酮類化合物桉酮G（eucalyptone G，37）對金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌和大腸埃希菌生長具有較好的抑制活性，使用紙片擴散法測定抗菌活性，當紙片（5 mm）含藥量為5 μg 時抑菌圈分別為16、16、19 mm。來源于卡姆果Myrciaria dubia(Kunth) McVaugh 種子和果實的間苯三酚-環聚酮二聚體桃金娘聚酮A（myrciarone A，38）、桃金娘聚酮B（39）、桃金娘酮和異香桃木酮B（40）抑制常見革蘭陽性菌生長的MIC 值為0.78～6.25 μg·mL-1，可以媲美甚至優于陽性對照藥卡那霉素[28]。Liu 等[29]從金蒲桃Xanthostemon chrysanthus(F.Muell.) Benth.中分離得到的肉桂間苯三酚二聚體 (±)-金蒲桃間苯三酚酮B [(±)-xanthchrysone B，41、42] 對包括MRSA、VRSA 在內的金黃色葡萄球菌和糞腸球菌生長具有一定的抑制活性，其MIC 值為16 μg·mL-1。Nisa等[30]報道了崗松Baeckea frutescensL.中的間苯三酚-環聚酮化合物崗松烯酮B（baeckenone B，43）對枯草芽孢桿菌生長具一定的抑制活性，其MIC 值為40 mmol·L-1。

桃金娘科植物中具抗菌活性的間苯三酚-萜類雜合物主要由間苯三酚單體通過亞甲基或次甲基與單帖、倍半萜或二萜連接形成（化合物44～77、81～98，結構見圖2、圖3），這些化合物主要來源于桉屬（Eucalyptus）和番石榴屬（Psidium）植 物。Murata 等[31]報道了來自于大果桉Eucalyptus macrocarpaHook.的間苯三酚-倍半萜雜合物大果桉醛A（macrocarpal A，44）對枯草芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌生長具有顯著抑制活性，其MIC 值分別為0.2、0.4 μg·mL-1。Yamakoshi等[32]從大果桉中分離得到6 個間苯三酚-倍半萜雜合物大果桉醛B（macrocarpal B，45）、大果桉醛C（46）、大果桉醛D（47）、大果桉醛E（48）、大果桉醛F（49）、大果桉醛G（50），這些化合物對金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、恥垢分枝桿菌Mycobacterium smegmatis和藤黃微球菌Micrococcus luteus的生長表現出良好的抑制活性，MIC值為0.78～6.25 μg·mL-1。Osawa 等[33]從藍桉中分離得到8 個間苯三酚-倍半萜雜合物大果桉醛A～D、大果桉醛H（51）、大果桉醛Ⅰ（52）、大果桉醛J（53）和桉酮（eucalyptone，54），這些化合物對口腔致齲和牙周炎細菌的抑制作用明顯優于廣譜口腔抗菌藥百里香酚（thymol），特別是化合物大果桉醛A～D 對口腔致齲菌的MIC 值為0.20～3.13 μg·mL-1，對致牙周炎細菌的MIC 值為0.20～6.25 μg·mL-1，有望發展成為新的口腔抑菌劑。Liu 等[34]從速生桉Eucalyptus robustaSmith 中分離得到4 種間苯三酚-倍半萜雜合物速生桉間苯三酚酮A（eurobusone A，55）、速生桉間苯三酚酮B（56）、速生桉間苯三酚酮C（57）、速生桉間苯三酚酮D（58），以及桉酚醛A（eucalyptal A，59）、桉酚醛C（60）、大葉桉酚C（eucarobustol C，61）、大葉桉酚E（62）、大果桉醛A、大果桉醛B，所有化合物對枯草芽孢桿菌、銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌生長有抗菌活性，其中速生桉間苯三酚酮B、大葉桉酚E 和大果桉醛A、大果桉醛B 對這3種細菌抗菌活性最好，抑制50% 受試菌的最低濃度（MIC50）值均小于1.00 μg·mL-1。有研究報道了來源于傘花丁香Eugenia umbellifloraO.Berg 的間苯三酚-倍半萜雜合物傘花丁香醛（eugenial C，63）、傘花丁香醛D（64）對金黃色葡萄球菌生長表現出良好的抑制作用，其MIC 值為3.12、1.56 μg·mL-1，同時也能有效抑制5種MRSA菌株，MIC值為0.39～3.12 μg·mL-1，但在毒理學預測中，顯示2 個化合物具有潛在的致突變及小鼠致癌性[35-36]。Daus等[37]發現從赤桉Eucalyptus camaldulensisDehnh.葉的二氯甲烷提取物中分離得到的間苯三酚-單萜雜合物桉樹間苯三酚萜醛C（eucalypcamal C，65）、桉樹間苯三酚萜醛D（66）、桉樹間苯三酚萜醛F（67）、桉樹間苯三酚萜醛G（68）、桉樹間苯三酚萜醛H（69）、桉樹間苯三酚萜醛Ⅰ（70）、桉樹間苯三酚萜醛M（71）、藍桉醛Ⅱc（euglobal Ⅱc，72）、藍桉醛Ⅰa1（euglobal Ⅰa1，73）、藍桉醛Ⅰa2（euglobal Ⅰa2，74）、藍桉醛T1（euglobal T1，75）、桉樹腦J（eucalypglobolusal J，76）、大葉桉間苯三酚醛E（eucalyprobusal E，77）、簡單間苯三酚化合物大葉桉間苯三酚酮F（eucalrobusone F，78）、鐵木桉素（sideroxylin，79）及間苯三酚二聚體詹氏桉酮（jensenone，80）均對MRSA、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌有抑菌活性，大葉桉間苯三酚酮F 對MRSA 和金黃色葡萄球菌抗菌活性最好，MIC 和MBC值為4 μg·mL-1。

圖2 桃金娘科植物中化合物44～80的化學結構

圖3 桃金娘科植物中化合物81～111的化學結構

Huang 等[38]從番石榴Psidium guajavaL.葉中得到11 種間苯三酚-單萜雜合物，其中番石榴酚質（guajamer B，81）、番石榴酚質C（82）、(+)-番石榴酚質D [(+)-guajamer D，83]、(-)-番石榴酚質D[(-)-guajamer D，84]、(-)-番石榴酚質E（85）、(-)-番石榴酚質F（86）、(-)-番石榴酚質G（87）、番石榴二醛C（guadial C，88）和番石榴二醛A（guadial A，89）對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌具有抗菌活性，MIC值為8～32 μmol·L-1。Shou等[39]從Rhodomyrtus psidioides(G.Don) Benth.中得到的化合物桃金娘醛A（rhodomyrtal A，90）、桃金娘醛B（91）、桃金娘醛C（92）、桃金娘醛D（93）和桉樹酚A（eucalyptin A，94）對表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌生長表現出較好的抑制作用，特別是桉樹酚A 對這2 種葡球菌的MIC 值分別為1.7、3.5 μg·mL-1。Chen 等[40]從嘉寶果Myrciaria cauliforaBerg 中分離得到間苯三酚-倍半萜雜合物嘉寶果酮（myrcauone D，95）對MRSA、VISA、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌4 種革蘭陽性菌具有抑制作用，MIC 值均為32 μg·mL-1。來源于桃金娘中的3 個間苯三酚類化合物桃金娘二酮 C（rhotomentodione C，96）、桃金娘二酮D（97）、桃金娘二酮E（98）對痤瘡丙酸桿菌生長具有抑制活性，MIC 值分別為25.0、12.5、50.0 μg·mL-1，其中桃金娘二酮D活性優于四環素[41]。

除上述間苯三酚-環聚酮雜合物、間苯三酚-萜類雜合物外，桃金娘科植物中簡單間苯三酚及間苯三酚二聚體化合物（26、28～32、78～80、99～111，結構見圖1～圖3）也具有較好的抗菌活性。Nakayama 等[42]報道了來自于佩林桉Eucalyptus perrinianaF.Muell.ex Rodway 的巨桉間苯三酚甲醚（grandinol，99）對枯草芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌具有顯著抑制活性，其MIC值分別為5、25 μg·mL-1。Shehabeldine 等[43]從美花紅千層C.citrinus(Curtis)Skeels 中分離出3 個簡單間苯三酚化合物pulverulentone A（100）、去甲基桉樹素（desmethyl eucalyptin，101）、桉樹素（eucalyptin，102），這3個化合物對于包括MRSA 在內的金黃色葡萄球菌均有抑制活性，去甲基桉樹素和桉樹素對MRSA（MIC值為62.5 μg·mL-1）和金黃色葡萄球菌（MIC值為31.25 μg·mL-1）生長的抑制程度相同，而圓葉桉酮A（pulverulentone A）對2 種菌株的MIC 值為125 μg·mL-1，這3個化合物的抑菌活性可能與細菌細胞膜的破壞有關。

Khan 等[44]報道了來源于香桃木的間苯三酚二聚體（103）對金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌生長具有較好的抑制活性，其在12.5 mg·mL-1時對金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌的抑菌圈分別為13.5、16.0 mm。Sidana 等[45]報道了來源于斜脈桉Eucalyptus loxophlebaBenth.的間苯三酚二聚體類成分斜脈桉醛A（loxophlebal A，104）對銅綠假單胞菌表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌生長具有顯著的抑制活性，其MIC 值為3～6 μg·mL-1。Shou 等[46]報道了從光滑毛柱頭Pilidiostigma glabrumBurret 中分離得到的6個呋喃環連接的間苯三酚二聚體（105～110）對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌生長具顯著的抑制活 性，其MIC 和MBC 值分別為0.5～26.5、0.9～26.5 μg·mL-1。Sorres 等[47]從光桃木Psiloxylon mauritianum(Bouton ex Hook.f.) Baill.中得到1個新的間苯三酚衍生物綿馬素VB（Aspidin VB，111），對包括MRSA 在內的金黃色葡萄球菌生長有抑制活性，MIC值為0.25 μg·mL-1。

2 藤黃科間苯三酚類成分的抗菌活性

藤黃科植物中具有抗菌活性的間苯三酚類成分主要集中分布在藤黃屬（Garcinia）與金絲桃屬（Hypericum）這2 類植物中，化學結構以多環多異戊烯基間苯三酚（PPAPs）及間苯三酚二聚體為主。

PPAPs 是藤黃科植物的標志性成分，其骨架結構復雜、新穎，具有抗菌活性的PPAPs 多以橋環型骨架為主（化合物112～117、122～143、146～154，結構見圖4），具有抗菌活性的該類成分主要存在于金絲桃屬植物中。貫葉連翹素（hyperforin，112）是來源于貫葉連翹Hypericum perforatumL.的間苯三酚類化合物，其對多種革蘭陽性菌具有顯著的抑制活性，MIC 值為0.1～1.0 μg·mL-1[48-49]。Savikin-Fodulovi? 等[50]報道了來源于細點金絲桃Hypericum atomariumBoiss.的 PPAP 類成分金絲桃素（hyperatomarin，113）對金黃色葡萄球菌、黃褐微球菌Microccocus luteus和枯草芽孢桿菌生長具有顯著的抑制活性，其MIC 值為1.56～3.12 μg·mL-1。Winkelmann 等[51-53]報道了來源于巴布亞金絲桃Hypericum papuanumRidl.的32 個間苯三酚類化合物（化合物114～145），其中包含14 對互變異構體，對蠟樣芽孢桿菌、表皮葡萄球菌和藤黃微球菌生長具有一定的抑制活性，其MIC 值為8～128 μg·mL-1。Matsuhisa 等[54]從糙枝金絲桃Hypericum scabrumL.分離出PPAP 衍生物金絲桃酮A（hyperibone A，146）、金絲桃酮B（147）和金絲桃酮D（148），對MRSA 和MSSA 表現出體外抗菌活性。在此基礎上，Zhou 等[55]進一步從該植物中提取得到PPAPs 化合物菲島福木素B（garsubellin B，149）和呋喃貫葉連翹素（furoadhyperforin，150）能夠抑制枯草芽孢桿菌，MIC 值為320 μmol·L-1；連柱金絲桃素B（hypercohin B，151）、呋喃貫葉連翹素和呋喃貫葉連翹素異構體B（furoadhyperforin isomer B，152）表現出對MRSA的抑制活性，MIC值為320 μmol·L-1。Naldoni 等[56]報道了來源于藤黃屬植物巴西藤黃Garcinia brasiliensisMart.的PPAP類化合物7-表藤黃酮（7-epiclusianone，153）和藤黃酮A（guttiferone A，154）對金黃色葡萄球菌和蠟狀芽孢桿菌B.cereus具有較好抑制活性，其MIC 值為25～125 μg·mL-1。Xiao等[57]也報道了7-表藤黃酮對MRSA具有顯著的抑制活性，其MIC值為7.3 μmol·L-1。

圖4 藤黃科植物中化合物112～154的化學結構

藤黃科植物中具有抗菌活性的間苯三酚二聚體由亞甲基連接2 個間苯三酚單位構成（化合物155～171，結構見圖5）。Li 等[58]報道了來源于地耳草Hypericum japonicumThunb.ex Murray 的間苯三酚二聚體地耳草素A（hyperjaponicol A，155）、地耳草素B（156）、地耳草素C（157）、地耳草素D（158）、田基黃棱素C（sarothralen C，159）、田基黃靈素（sarothralin，160）和田基黃棱素A（sarothralen A，161）對大腸埃希菌、沙門菌Salmonella typhimurium、金黃色葡萄球菌和糞腸球菌生長具有顯著的抑制作用，其中化合物159 對各菌株生長的MIC 值為5.4～85.6 μg·mL-1，其他化合物對各菌株的MIC 值為0.9～3.4 μg·mL-1。Franca等[59]報道了來源于巴西金絲桃Hypericum brasilienseChoisy 的3 個間苯三酚二聚體旋覆花素A（japonicin A，162）、異濕生金絲桃素（isouliginosin，163）和濕生金絲桃素B（uliginosin B，164）對MRSA 具有顯著的抑制活性，其MIC 值分別為50.0、1.5、3.0 μg·mL-1。Rocha 等[60-61]報道了來源于巴西金絲桃的間苯三酚二聚體巴西金絲桃素B（hyperbrasilol B，165）和巴西金絲桃素C（166）、異巴西金絲桃素B（isohyperbrasilol B，167）、地耳草素A（japonicine A，168）、濕生金絲桃素A（uliginosin A，169）、巴西金絲桃素A（hyperbrasilol A，170）和異濕生金絲桃素B（isouliginosin B，171）對枯草芽孢桿菌生長具有顯著的抑制活性，其MIC 值為0.16～0.60 μg·mL-1。

Li 等[62]從挺莖遍地金Hypericum elodeoidesChoisy 中分離出的間苯三酚-萜類雜合物挺莖遍地金醇E [(±)-elodeoidol E，172]、挺莖遍地金醇H（173）和挺莖遍地金醇I（174）對口腔細菌表現出較好的抗菌活性，其中挺莖遍地金醇E 的MIC 值為6.25 μg·mL-1。Mahamodo等[63]報道了來自于廣西藤黃G.goudotiana(Planch.&Triana) P.W.Sweeney &Z.S.Rogers 中的異戊烯間苯三酚類化合物廣西藤黃酮1（goudotianone 1，175）、廣西藤黃酮2（176）和1,3,7-三羥基-2-異戊二烯基苯駢色原酮（1,3,7-trihydroxy-2-isoprenylxanthone，177）對糞腸球菌、恥垢分枝桿菌和路鄧葡萄球菌Staphylococcus lugdunensis生長具有一定的抑制活性，其MIC 值為39～625 μg·mL-1。Henry 等[64]報道了來源于密花金絲桃Hypericum densiflorumPursh 的3 個間苯三酚-萜類雜合物4-香葉氧基-2,6-二羥基二苯甲酮（4-geranyloxy-2,6-dihydroxybenzophenone，178）、4-香葉氧基-1-（2-甲基丙?；?間苯三酚 [4-geranyloxy-1-(2-methylpropanoyl)-phloroglucinol，179] 和4-香葉氧基-1-（2-甲基丁?；?間苯三酚 [4-geranyloxy-1-(2-methylbutanoyl)-phloroglucinol，180] 對MRSA 生長具有顯著的抑制活性，其MIC 值分別為0.87、1.14、1.80 μg·mL-1。來源于奧林匹克金絲桃Hypericum olympicumSm.的間苯三酚-萜類雜合物奧林匹克金絲桃素A（olympicin A，181）對包括MRSA 在內的多株金黃色葡萄球菌和多株分枝桿菌Mycobacterium生長具有顯著的抑制活性，其對金黃色葡萄球菌的MIC 值為1.45～2.90 μmol·L-1，對分枝桿菌的MIC 值為11.6～23.2 μmol·L-1[65]。Tanaka等[66]報道了來自于短柄金絲桃Hypericum pseudopetiolatumR.Keller的?；g苯三酚-萜類雜合物短柄金絲桃素J（petiolin J，182）對藤黃微球菌生長具有較好抑制活性，其MIC 值為8 μg·mL-1。小葉藤黃甲醚B（parvifoliol B，183）是從小葉藤黃G.parvifolia(Miq.) Miq.中分離得到的間苯三酚-萜類雜合物，對MRSA 具有抗菌活性，MIC 值為100 μmol·L-1[67]。Shiu 等[68]報道了來源于栽秧花Hypericum beaniiN.Robson的2個?；g苯三酚類化合物1,5-二羥基-2-(2′-甲基丙?；?-3-甲氧基-6-甲基苯 [1,5-dihydroxy-2-(2′-methylpropionyl)-3-methoxy-6-methylbenzene，184] 和5-二羥基-2-(2′-甲基丁?；? -3-甲氧基-6-甲基苯[1,5-dihydroxy-2-(2′-methylbutanoyl)-3-methoxy-6-methylbenzene，185] 的混合物對包括MRSA 在內的多株金黃色葡萄球菌具有較好抑制活性，其MIC 值為16～32 μg·mL-1。Gibbons 等[69]報道了來源于小葉金絲桃Hypericum foliosumAiton 的?；g苯三酚類化合物1,3,5-三羥基-6-[2?,3?-環氧-3?-甲基丁基]-2-[2″-甲基丁?；鵠-4-[3′-甲基-2″-丁烯基]-苯{1,3,5-trihydroxy-6-[2?,3?-epoxy-3?-methyl-butyl] -2-[2″-methyl-butanoyl] -4-[3′-methyl-2″-butenyl]-benzene，186}對包括MRSA在內的多株金黃色葡萄球菌生長具有較好的抑制活性，其MIC值為16～32 μg·mL-1。

3 其他來源間苯三酚類成分的抗菌活性

鱗毛蕨科、菊科、大戟科及海洋藻類中也不乏具有抗菌活性的間苯三酚類化合物，主要為?；g苯三酚單體或二聚體化合物，結構見圖6。Lee 等[70]報道了來源于鱗毛蕨科植物粗莖鱗毛蕨Dryopteris crassirhizomaNakai 的間苯三酚二聚體黃綿馬酸AB（flavaspidic acid AB，187）和黃綿馬酸PB（188）對MRSA、變形鏈球菌Streptococcus mutans和枯草芽孢桿菌生長具有一定的抑制活性，其MIC 值為12～20 μg·mL-1。來源于鱗毛蕨科植物云氏舌蕨Elaphoglossum yungensede la Sota 的間苯三酚二聚體云氏舌蕨素A～F（yungensins A～F，189～194）對銅綠假單胞桿菌Pseudomonas aeruginosa和金黃色葡萄球菌生長具有較好抑制活性，其MIC 值為10～100 μg·mL-1，MBC 值為50～200 μg·mL-1[71]。綿馬素BB（aspidin BB，195）是來自鱗毛蕨科植物香鱗毛蕨D.fragrans(L.) Schott 的一種間苯三酚二聚體，對包括MRSA 在內的4 種金黃色葡萄球菌表現出較強的抗菌活性，MIC 值為15.63～62.50 μg·mL-1；對表皮葡萄球菌和痤瘡丙酸桿菌的MIC 值分別為7.81、15.63 μg·mL-1，其對金黃色葡萄球菌和痤瘡丙酸桿菌作用機制為造成DNA 損傷及蛋白質降解，最終導致細菌死亡，但前者是通過誘導活性氧（ROS）水平升高，后者是干擾細胞膜通透性[72-73]。沈志濱等[74-75]在香鱗毛蕨中分離制備出間苯三酚二聚體黃綿馬酸BB（196）及異白綿馬素PB（disalbaspidin PB，197），其中黃綿馬酸BB 對表皮葡萄球菌的標準株、金黃色葡萄球菌的標準株和3株臨床分離的耐藥株抗菌效果與陽性藥萬古霉素相當，MIC 值分別為10、10、20、20、20 μg·mL-1，其抗菌機制與細菌生物被膜清除有關；異白綿馬素PB 對金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、表皮葡萄球菌、MRSA 的MIC 值分別為15.83、23.33、11.67、56.67 μg·mL-1，效果均強于紅霉素，對于溶血性葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用強于莫匹羅星。Chen等[76]報道了來自于鱗毛蕨科植物闊鱗鱗毛蕨D.championii(Benth.) C.Chr.的吡喃酮-間苯三酚雜合物闊鱗鱗毛蕨酮A（phloropyron A，198）和闊鱗鱗毛蕨酮C（199）、間苯三酚二聚體邊緣鱗毛蕨素A（margaspidin A，200）和簡單間苯三酚香葉鱗毛蕨素A（pseudoaspidinol A，201）對枯草芽孢桿菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌和玉米迪克氏菌Dickeya zeae生長具有顯著抑制活性，其MIC值為16～128 μg·mL-1。

圖6 其他來源的化合物187～230的化學結構

來源于菊科植物鼠曲草Achyrocline satureioides(Lam.) DC.的吡喃酮-間苯三酚雜合物3-[{4,6-二羥基-7-[2-(S)-甲基丁?；鵠-2-(丙-1-烯-2-基）-2,3-二氫苯并呋喃-5-基}甲基]-6-乙基-4-羥基-5-甲基-2-H-吡喃-2-酮（3-[{4,6-dihydroxy-7-[2-(S)-methylbutanoyl]-2-(prop-1-en-2-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl}methyl] -6-ethyl-4-hydroxy-5-methyl-2H-pyran-2-one，202)、3-[{5,7-二羥基-2,2-二甲基-8-[2-(S)-甲基丁?；鵠-2H-苯并吡喃-6-基}甲基]-6-乙基-4-羥基-5-甲基-2H-吡喃-2-酮（3-[{5,7-dihydroxy-2,2-dimethyl-8-[2-(S) -methylbutanoyl] -2H-chromen-6-yl}methyl] -6-ethyl-4-hydroxy-5-methyl-2H-pyran-2-one，203）、23-甲基-6-O-去甲基吡喃酮（23-methyl-6-O-demethylauricepyrone，204）、3-[{5,7-二羥基-2,2-二甲基-4-[2-(S)-甲基丁?；鵠-2,7b-二氫-1aH-環氧乙酰并[2,3-c]苯并吡喃-6-基}甲基]-6-乙基-4-羥基-5-甲基-2H-吡喃-2-酮（3-[{5,7-dihydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-(S)-methylbutanoyl)-2,7bdihydro-1aH-oxireno[2,3-c] chromen-6-yl} methyl]-6-ethyl-4-hydroxy-5-methyl-2H-pyran-2-one，205）、6-乙基-4-羥基-5-甲基-3-{2,4,6-三羥基-3-異戊基-5-[2-(S)-甲基丁?；鵠芐基}-2H-吡喃-2-酮（6-ethyl-4-hydroxy-5-methyl-3-{2,4,6-trihydroxy-3-isopentyl-5-[2-(S)-methylbutanoyl]benzyl}-2H-pyran-2-one，206）、內酰胺-間苯三酚雜合物3-[{5,7′-二羥基-2,2-二甲基-8-[2-(S)-甲基丁?；鵠-2H-苯并吡喃-6-基}甲基]-6-乙基-4-羥基-5-甲基吡啶-2(1H)-酮（3-[{5,7′-dihydroxy-2,2-dimethyl-8-(2-(S)-methylbutanoyl)-2Hchromen-6-yl}methyl]-6-ethyl-4-hydroxy-5-methylpyridin-2(1H)-one，207）及間苯三酚二聚體1′,1″-[6,7,9-三羥基-8-(2-羥基-3-甲基丁-3-烯-1-基)-3,3-二甲基-3H-苯并呋喃并[2,3-f]苯并吡喃-5,10-二基]雙[2-(S)-甲基-1-丁 酮]（1′,1″-[6,7,9-trihydroxy-8-(2-hydroxy-3-methylbut-3-en-1-yl)-3,3-dimethyl-3H-benzofuro[2,3-f]chromene-5,10-diyl]bis(2-(S) -methyl-butan-1-one)，208）和多頭金絨草呋喃（achyrofuran，209）對金黃色葡萄球菌和糞腸球菌生長具有較好的抑制作用，其中achyrofuran 的MIC 值為1～2 μg·mL-1[77]。Mathekga 等[78]報道了來源于叢生蠟菊Helichrysum caespititium(DC.) Sond.的異戊烯間苯三酚類化合物2-甲基-4-[2′,4′,6′-三羥基-3′-(2-甲基丙?；?苯基] 丁-2-烯基乙酸酯（2-methyl-4-[2′,4′,6′-trihydroxy-3′-(2-methylpropanoyl) phenyl]but-2-enyl acetate，210）對蠟樣芽孢桿菌、短小茅孢桿菌Bacillus pumilus、枯草芽孢桿菌、克氏微球菌Micrococcus Kristinae和金黃色葡萄球菌具有顯著的抑制活性，其MIC值為0.5 μg·mL-1。Rios等[79]報道了來自于菊科植物蠟菊Helichrysum stoechas(L.)Moench 吡喃酮-間苯三酚雜合物永久花酮（italipyrone，211）和 褶皺蠟菊酮（plicatipyrone，212）對枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和草分枝桿菌Mycobacterium phlei具有顯著抑制活性，其MIC 值為3～12 μg·mL-1。Tomás-Barberán 等[80]報道了分別來自于菊科植物斜臥蠟菊Helichrysum decumbensCamb.的吡喃酮-間苯三酚雜合物斜臥蠟菊素213 對芽孢桿菌、表皮葡菌具有顯著抑制活性，其MIC值為12.5 μg·mL-1。

Cheenpracha 等[81]報道了來源于大戟科植物粗糠柴Mallotus philippensis(Lam.) Muell.Arg.果實的間苯三酚二聚體粗糠祡苦素（rottlerin，214）、4′-羥基粗糠祡苦素（4′-hydroxyrottlerin，215）和異別粗糠柴苦素（isoallorottlerin，216）對藤黃微球菌、變形鏈球菌、蠟樣芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌生長具有顯著的抑菌活性，其MIC 值為3.8～61.8 μmol·L-1。Tchangoue 等[82]從大戟科植物對葉野桐Mallotus oppositifolius(Geiseler) Müll.Arg.中分離出2 種?；g苯三酚衍生物對葉野桐素S（acronyculatin S，217）、對葉野桐素T（218）和野梧桐素C（mallotojaponin C，219）對金黃色葡萄球菌、傷寒沙門菌生長均有抑制活性，對葉野桐素S對銅綠假單胞菌生長抑制活性最顯著，MIC 及MBC值均為3.12 μg·mL-1。

Yu 等[83]報道了來源于豆科植物Psorothamnus fremontii(Torr.ex A.Gray) Barneby 的異戊烯基間苯三酚類化合物銀靛木素C（psorothatin C，220）對多種MRSA 和VRE 菌株生長具有顯著的抗菌活性，其半數抑制濃度（IC50）值為1.4～8.8 μg·mL-1。Kurnia 等[84]從吊墜蟻巢木Myrmecodia pendans(Merr&Perry) 中分離得到間苯三酚-倍半萜雜合物（Phloroglucinol sesquiterpenoid，221）對普氏菌P.gingivalis生長有一定抑制作用，在2000、5000 μg·mL-1質量濃度下抑菌圈分別為11.12、12.31 mm。Miyake 等[85]報道了來源于檸檬的間苯三酚1-O-β-D-葡萄糖苷（phlorin，222）對變形鏈球菌、中間普氏菌Prevotella intermedia及牙齦卟啉單胞菌Porphyromonas gingivalis生長具有顯著的抑制活性，其MIC值為0.9～3.5 μmol·L-1。

來源于海洋褐藻螺旋圈扇藻Zonaria spiralis(J.Agardh) Papenfuss 的褐藻色原酮A（spiralisone A，223）、褐藻色原酮C（224）、褐藻色原酮D（225）和色原酮6（chromone 6，226）對枯草芽孢桿菌生長具有較好的抑制活性，其IC50值為2.5～10.0 μmol·L-1[86]。Wisespongpand 等[87]報道了來源于圈扇藻Z.diesingianaJ.Agardh 的3 個?；g苯三酚類化合物2′-二十碳-5,8,11,14,17-戊烯酰間苯三酚（2′-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoylphloroglucinol，227）、2′-二十碳-17(R)-羥基-5,8,11,14-四烯酰葡糖醇[2′-eicosa-17(R)-hydroxyl-5,8,11,14-tetraenoylphloroglucinol，228]、2′-二十碳-15（S）-羥基-5,8,11,13,17-戊烯酰間苯三酚[2′-eicosa-15(S)-hydroxyl-5,8,11,13,17-pentaenoylphloroglucinol，229]對金黃色葡萄球菌和枯草芽孢桿菌具有一定的抑制活性，在500 μg·mL-1時其抑菌圈為10～18 mm。2,4-二乙?；g苯三酚（DAPG，230）是由從海洋藻類中分離出的細菌Pseudomonas sp.AMSN 產生的間苯三酚類化合物，其對包括MRSA、h-VRSA 和VRSA 在內的多株金黃色葡萄球菌生長具有較好的抑制活性，其MIC 值為1～8 μg·mL-1[88-90]。

4 結語與展望

具有抗菌活性的天然間苯三酚類化合物主要分布在桃金娘科及藤黃科植物中，其結構特點與分布有一定的規律：間苯三酚-環聚酮類雜合物與間苯三酚-萜類雜合物是桃金娘科植物中存在的特征性化合物，主要分布在桉屬（Eucalyptus）、香桃木屬（Myrthus）、紅千層屬（Callistemon）、桃金娘屬（Rhodomyrtus）及番石榴屬（Psidium）植物中；其中間苯三酚-環聚酮雜合物抗菌活性顯著，部分化合物活性甚至優于現有抗生素。多環多異戊烯基間苯三酚為藤黃科植物特征性抗菌活性物質，主要分布在藤黃屬（Garcinia）與金絲桃屬（Hypericum）中，其骨架新穎獨特，具有良好的開發前景。天然間苯三酚類化合物對革蘭陽性菌抗菌效果優異，但對革蘭陰性菌活性不明顯，且當前大多數化合物在藥理活性方面僅做了初步探索，在抗菌機制及構效關系方面缺乏進一步研究。本文通過對具有抗菌活性的天然間苯三酚類化合物的結構及其抗菌活性進行系統歸納總結，以期為該類成分的進一步研究提供參考。

[利益沖突]本文不存在任何利益沖突。