熟萸通絡方對糖尿病性骨質疏松患者糖代謝和骨代謝的影響

陳 璇,熊 瑋,鄭美琳,李 德

(新疆醫科大學第六附屬醫院,新疆 烏魯木齊 830000)

骨質疏松是全身性代謝性骨病,患者骨脆性明顯增加,骨質纖維結構明顯破壞,骨小梁逐漸減少,骨質逐漸變薄,該病的主要癥狀為疼痛,伴有身長縮短、駝背,持重物時疼痛加重,嚴重者可出現行走、坐起、翻身困難[1],糖尿病患者更容易發生骨質疏松[2]。目前臨床對糖尿病性骨質疏松除進行積極降糖外,常給予抗骨質疏松治療,常見藥物包括阿侖膦酸鈉、阿法骨化醇等,但長期使用可造成胃腸道反應、骨骼疼痛等藥物不良反應[3]。中醫藥治療糖尿病性骨質疏松具有良好優勢,在減輕患者臨床癥狀的同時,能改善患者生活質量[4]。中醫認為糖尿病屬于“消渴”范疇,其發病日久,可導致肝腎陰虛,腎精虧虛,髓生不足,筋骨失養,發為骨痿[5-6]。糖尿病性骨質疏松以腎虛為本,兼有肝腎不足、脾腎虧虛,痰濁、寒濕、血瘀為標,具有消渴病陰津不足、燥熱偏盛的特點,又有骨痿腎精虧虛、筋骨失養等特點[7]。故針對此病機特點,本研究觀察了具有補肝益腎、強筋壯骨作用的熟萸通絡方治療糖尿病性骨質疏松的效果及對患者糖代謝、骨代謝的影響。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①參考《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[8]中的標準符合2型糖尿病的診斷標準;②經雙能X射線吸收法測定骨密度(BMD)確診為骨質疏松癥,符合《糖尿病合并骨質疏松中醫診療標準》[9];③符合肝腎陰虛證的標準[10],主癥為腰背部疼痛或腰膝酸軟、尿頻量多、口渴欲飲、潮熱盜汗,次癥為耳鳴眩暈、駝背彎腰、五心煩熱,舌紅苔少,脈沉細;④同意接受本研究治療,閱讀并簽署知情同意書;⑤肝腎功能基本正常。

1.2排除標準 ①近1個月內進行過抗骨質疏松治療者,有骨折病變者;②其他因素或疾病導致的骨質疏松癥及原發性骨質疏松癥者;③其他類型的糖尿病者;④伴有糖尿病其他嚴重并發癥、長期臥床者;⑤伴其他內分泌、免疫系統疾患者;⑥有心、肝、腎、肺、造血系統嚴重疾患者;⑦有精神疾患或無法交流、溝通者;⑧伴其他感染性疾患者。

1.3一般資料 選取2021年5月—2023年3月在新疆醫科大學第六附屬醫院診治的糖尿病性骨質疏松患者80例,按照計算機隨機排列分為2組各40例。對照組中男24例,女16例;年齡60～82(69.7±6.2)歲;糖尿病病程4～17(10.84±3.07)年;骨質疏松病程1～8(3.29±0.76)個月;體質指數(24.73±2.38)kg/m2;骨質疏松分級：Ⅰ級14例,Ⅱ級17例,Ⅲ級9例;吸煙史25例,飲酒史19例。聯合組男22例,女18例;年齡60～84(70.1±6.4)歲;糖尿病病程3～18(10.22±3.19)年;骨質疏松病程1～7(3.11±0.82)個月;體質指數(24.51±2.46)kg/m2;骨質疏松分級：Ⅰ級12例,Ⅱ級18例,Ⅲ級10例;吸煙史23例,飲酒史18例。2組資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05),具有可比性。本研究經新疆醫科大學第六附屬醫院倫理委員會審查通過(LFYLLSC20240226-01)。

1.4治療方法 對照組：進行西醫常規治療,包括健康教育、飲食控制、適當運動、戒煙戒酒,使用度拉糖肽(Vetter Pharma-Fertigung GmbH &Co.KG,注冊證號S20190022,規格：1.5 mg/支)進行血糖控制,1.5 mg/次,1次/周;阿侖膦酸鈉維D3片(Merck Sharp & Dohme Ltd.,國藥準字J20140022,規格：70 mg×2800IU/片)早餐前30min空腹溫服,1片/次,1次/周,治療時間6個月。聯合組：在對照組治療基礎上給予熟萸通絡方治療,組方：熟地黃30 g、山茱萸15 g、雞血藤30 g、黃芪30 g、白芍15 g、牡丹皮10 g、山藥15 g、三七6 g、蘆根20 g、地龍10 g、仙靈脾15 g、牛膝15 g、茯苓10 g、澤瀉10 g、骨碎補10 g、甘草6 g。視物模糊者加桑葉10 g、菊花10 g,關節疼痛者加威仙靈15 g、木瓜15 g,疼痛甚者加沒藥10 g、乳香10 g,耳聾足痿甚者加枸杞子30 g,由本院煎藥室統一煎煮,每天1劑,每劑取藥液350 mL,患者于早晚飯后半小時溫服,治療時間6個月。

1.5觀察指標 ①骨質疏松治療效果：參照文獻[11]制定評定標準,顯效：疼痛消失,骨密度增加;有效：疼痛顯著減輕,骨密度未降低;無效：疼痛無改變或加重,骨密度降低。②中醫證候療效：參考文獻[10]制定療效評定標準,結合肝腎陰虛證的主次癥量化評分總和評定。臨床痊愈：癥狀和體征基本消退,證候評分減小≥95%;顯效：癥狀和體征明顯減輕,證候評分減小≥70%但<95%;有效：癥狀和體征減輕,證候評分減小≥30%但<70%;無效：癥狀和體征無改變,證候評分減小<30%?？傆行?(臨床痊愈+顯效+有效)例數/40×100%。③獲取患者治療前(就診當日)和治療后(治療6個月后的第2天)靜脈血標本,運用葡萄糖酶法檢測空腹血糖(FPG)水平,運用乳膠凝集反應法測定糖化血紅蛋白(HbA1c),采用自動酶標儀(拓赫TMR-100型)測定血漿1 型膠原 β-C 端端肽(β-CTX)、骨型堿性磷酸酶(BALP)、骨鈣素N 端中間片段(N-MID)水平,按照公司生產的試劑盒中酶聯免疫法操作規范進行。④在治療前(就診當日)和治療后(治療6個月后的第2天)對患者的血糖波動情況使用瞬感血糖儀(雅培輔理善型)進行評估,測定血糖變異系數(CV)、血糖標準差(SD)、平均血糖波動幅度(MAGE)。⑤在治療前(就診當日)和治療后(治療6個月后的第2天),使用雙能X線吸收法測定患者L1～4、股骨頸、股骨粗隆、Wards三角區的BMD。

1.6統計學方法 采用SPSS 26.0軟件處理數據,計數資料比較采用2檢驗,計量資料滿足正態分布則以表示,以獨立t檢驗進行組間比較,以配對t檢驗進行組內比較,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組骨質疏松療效 治療6個月后,聯合組骨質疏松的治療總有效率為85.0%,對照組為65.0%,組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組糖尿病性骨質疏松患者治療6個月后骨質疏松療效比較 例(%)

2.22組中醫證候療效比較 治療6個月后,聯合組中醫證候治療總有效率為95.0%,對照組為80.0%,組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組糖尿病性骨質疏松患者治療6個月后中醫證候療效比較 例(%)

2.32組血糖指標比較 治療后,2組FPG、HbA1c均較治療前明顯降低(P均<0.05),且聯合組FPG、HbA1c均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組糖尿病性骨質疏松患者血糖指標比較

2.42組血糖波動情況比較 治療后,2組CV、SD、MAGE均較治療前明顯降低(P均<0.05),且聯合組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組糖尿病性骨質疏松患者血糖波動情況比較

2.52組骨代謝指標比較 治療后,2組血清β-CTX水平均較治療前明顯降低,血清BALP、N-MID水平較治療前明顯升高,且聯合組治療后的血清β-CTX水平明顯低于對照組,血清BALP、N-MID水平明顯高于對照組,各指標比較差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表5。

表5 2組糖尿病性骨質疏松患者血清骨代謝指標水平比較

2.62組骨密度比較 治療前, 治療后,2組L1～4、股骨頸、股骨粗隆、Wards三角區的BMD均較治療前明顯增高(P均<0.05),且聯合組上述各部位的BMD均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表6。

表6 2組糖尿病性骨質疏松患者不同部位骨密度比較

3 討 論

糖尿病患者長期高血糖可影響腎小管重吸收鈣磷等物質,引起甲狀旁腺亢進,進而刺激破骨細胞活性,造成骨骼進一步溶解進入血液,引起骨密度下降,骨吸收能力提高,造成骨質疏松[12-13]。BALP是骨形成的標志物,在糖尿病性骨質疏松患者機體中呈低表達,與高血糖造成的晚期糖基化終產物過度分泌有關[14]。目前研究認為大量晚期糖基化終產物可促進成熟骨細胞硬化素分泌,抑制成骨細胞BALP的表達,導致血清BALP水平顯著降低[15]。β-CTX是破骨細胞骨吸收的標志物,糖尿病患者高血糖可誘發持續炎癥反應,大量炎癥因子可促使破骨細胞骨吸收活性增強,進而提高β-CTX的水平[16-17]。N-MID是反映成骨細胞活性的標志物,能與膠原纖維形成網狀結構,促進鈣質沉積,進而增加骨骼骨密度及韌性,還能促進成骨細胞增殖分化[18]。故調節骨代謝是治療骨質疏松的有效途徑之一。

中醫將糖尿病性骨質疏松癥歸為“消渴后骨痿”的病證范疇,由于陰虛燥熱日久,導致肝腎虧虛,肝主筋,腎主骨,腎精漸虧,則氣血不足,致氣血運行不暢,經絡不通,筋骨失養,形成骨痿[19]。筆者認為糖尿病性骨質疏松當從骨絡論治,以滋肝補腎為主,重在活血通絡,故選用熟萸通絡方治療。該方以熟地、山茱萸作為君藥,熟地能強筋健骨、滋陰補腎、益精填髓,與山茱萸配伍可增強滋補肝腎、益精填髓之效。黃芪、山藥、骨碎補、牛膝、雞血藤、三七為臣藥,牛膝補肝益腎、強筋壯骨、通經活血;黃芪扶正固本、健脾補氣;山藥養陰補氣、健脾補腎;骨碎補活血通絡、強身健骨;三七活血化瘀,雞血藤舒筋活絡活。其余藥用作佐使藥,其中澤瀉利濕泄濁,防熟地之滋膩;茯苓滲濕健脾;牡丹皮瀉虛熱;蘆根清熱生津、除煩;白芍斂陰養血、柔肝止痛;仙靈脾助陽補腎,陽中求陰;地龍通絡活血;甘草調和諸藥;全方合用,共同發揮補肝益腎、滋陰補腎、益精填髓、強筋壯骨之效?，F代藥理研究表明,熟地黃可通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)、RAPI、RAS、低氧誘導因子-1、VEGF、CGMP-PKG等多個信號通路,對骨代謝發揮雙向調控作用,促進骨形成,改善骨周圍組織代謝,發揮抗骨質疏松作用[20]。山茱萸可通過CASP3、ADR、JUN、SLC6A4、MAOA、CHRM、MAOB等多條信號通路,對糖尿病發揮多靶點、多途徑作用[21]。使用網絡藥理學技術研究結果發現,山藥-黃芪防治2型糖尿病骨質疏松涉及活性化合物36個,包括31個相關靶基因,17條信號通路的關鍵靶點,體現重要多靶點、多成分、多途徑的優點[22]。骨碎補防治骨質疏松癥包括18種活性成分,可能通過調控AGE-RAGE信號通路、Th17細胞分化信號通路、TNF信號通路、HIF-1信號通路、IL-17信號通路發揮治療作用[23]。牛膝中含有11種有效成分,可能通過Toll樣受體信號通路、Janus激酶/信號傳導及轉錄激活因子信號通路、核因子κB信號通路、PI3K/Akt信號通路對骨質疏松發揮防治作用[24]。丹參可通過調節骨代謝水平以抑制糖尿病大鼠的牙槽骨骨質疏松的發生[25]。雞血藤可通過調節Wnt/β-catenin信號通路改善骨質疏松性骨折術后大鼠的骨密度和上調LRP5、Runx2、β-catenin蛋白表達而發揮抗骨質疏松作用[26]。這些研究均說明熟萸通絡方具有抗骨質疏松作用。

本研究經臨床觀察發現,聯合組的中醫證候療效及骨質疏松治療療效均優于對照組,血糖、血糖波動情況、骨代謝指標和BMD改善情況均明顯優于對照組。表明聯合熟萸通絡方治療有助于提高糖尿病性骨質疏松的治療效果,明顯減輕中醫癥狀,控制血糖平穩,可通過調節骨代謝,進一步提高骨密度。然而本研究時間較短,未進行更長期的隨訪觀察,今后應進行深入探討研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。