基于CHPS 評價兒科人群使用萬古霉素的安全性及風險因素

施丹妮 蔡璨 陳蔚達 萬雋 黃志杰 潘秀銘

兒童尤其是新生兒免疫系統發育不成熟, 出生后易發生細菌感染［1］, 據報道, 5 歲以下兒童的死亡人數約有1/3 由感染導致［2］。敗血癥、肺炎和細菌性腦膜炎是兒童包括新生兒時期常見的感染性疾病, 葡萄球菌是主要致病細菌之一［3］, 且耐甲氧西林金黃色葡萄球菌致病力最強, 萬古霉素是治療耐藥革蘭陽性菌感染的首選藥物［4］。萬古霉素的不良反應累及多系統, 且具有耳毒性和腎毒性［5］。兒童的組織器官及生理功能正處于生長發育階段, 其身體器官尚未發育成熟, 對藥物的敏感性較強, 較成人易發生藥品不良反應［6］。國外有報道［7］, 萬古霉素發生藥物不良反應(ADR)的年齡主要是在0～12 歲。有文獻報道［8］國內醫院2009～2011 年0～17 歲患兒萬古霉素ADR 的發生率高達5.80%。目前, 萬古霉素說明書安全性信息主要來自于成人、兒童, 尤其是新生兒的資料較少, 故萬古霉素在兒童中使用的安全性亟需進一步探索。

中國醫院藥物警戒系統(Chinese Hospital Pharmacovigilance System, CHPS)［9］是國家ADR 監測中心負責建立的輔助發現、報告和評價藥械不良反應/事件、開展重點監測、上市后研究、獲取藥械警戒信息的信息化系統［10］。CHPS 實現智能搜索與主動監測,減少漏報［11］, 提高ADR 監測的報告效率和質量；其藥品評價系統利用主動監測模式、哨點通用數據模型和相關智能技術, 以“真實世界大數據”為基礎實現藥品上市后安全性、有效性及經濟性評價［12］。CHPS與醫院急診管理系統(HIS)、實驗室信息管理系統(LIS)、電子病歷(EMR)等相結合, 通過規則維護搜索的方式發現藥物不良反應, 科學完整收集到關注藥品的不良反應。目前安全性研究的數據基本來源于自愿上報數據, 無法獲知用藥的實際人數, 故未能得出準確的藥品不良反應發生率。

本院作為首批哨點醫院, 2018 年開始引入CHPS,藥學人員通過CHPS 不斷探索, 先后探索了不同藥品品種、不同不良反應類型、不同給藥方案、不同用藥人群等的用藥安全性問題等, 為本研究的開展奠定了堅實的基礎。另外, 本院是?？漆t院, 住院兒童的萬古霉素有一定使用量。萬古霉素是重點監測品種, 日常有駐科臨床藥師, 按照專用監測表規范監測, 病歷記錄較完整, 為進一步評價安全性并探討相關的影響因素提供了科學的數據, 給臨床上該藥品的應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013 年7 月～2023 年6 月本院住院且需使用萬古霉素抗感染的兒科患兒作為研究對象。納入標準：①年齡≤18 歲；②住院期間使用過注射用鹽酸萬古霉素。

1.2 研究方法 本研究為回顧性研究, 分析兒科人群使用萬古霉素的不良反應數據并做安全性評價, 利用Logistic 等統計方法探索不良反應發生的危險因素。

1.3 數據提取 使用 CHPS 2.0 版, 參考萬古霉素的藥品說明書、國家藥品不良監測報告反饋信息及文獻檢索信息并按照上述標準及《不良事件通用術語標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)5.0 版》［13］標準編輯規則檢索出相關不良反應, 后由專業藥師對收集的不良反應進行復核, 依據國家藥品不良反應監測中心出版的《藥品不良反應術語使用指南》中的藥品不良反應/事件關聯評價標準［14］判斷其與萬古霉素使用的關聯性, 關聯性評價結果為“肯定”、“很可能”以及“可能”的定義為陽性；收集每例入選患兒的人口學與基線資料并匯總不良反應相關數據。

1.4 結局指標 了解兒科人群使用萬古霉素的安全性概況；探索發生常見的、新的不良反應的危險因素。

1.5 統計學方法 連續變量體重如符合正態分布則以均數±標準差(±s)表示, 如為偏態分布則以中位數(P25, P75)展示；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗；采用Logistic 回歸模型進行單因素和多因素分析, 進一步探索發生不良反應的危險因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 人口學與基線特征 本研究納入的使用萬古霉素的住院患兒共980 例次；人口學與基線特征的具體情況詳見表1。表中年齡分組的依據為人用藥品注冊技術要求國際協調理事會(ICH)指導原則［15］, 分為早產新生兒、足月新生兒(0～27 d)、嬰幼兒(28 d～23 個月)、兒童(2～11 歲)、青少年(12～18 歲)。

表1 人口學與基線特征［n(%), M(P25, P75), n=980］

2.2 不良反應發生情況 本研究收集到的不良反應涉及血液淋巴系統疾病、肝膽疾病、泌尿系統損害等,常見的不良反應發生率由高到低依次排序為γ-谷氨酰轉肽酶升高(7.96%)、血紅蛋白減少(6.43%)、嗜酸性粒細胞升高(5.61%)、中性粒細胞減少(5.31%)、紅細胞減少(4.59%)等；偶見不良反應有血小板減少(0.92%)、乳酸脫氫酶升高(0.41%)、肌酐升高(0.41%)等；發現新的、一般的不良反應有低鉀血癥(0.82%)、尿酸增加(0.10%)和腹脹(0.29%)。見表2。

表2 各級別不良反應類型分布情況(n, %, n=980)

2.3 不良反應發生的單因素分析 通過單因素分析,男性是發生低鉀血癥的影響因素, 嬰幼兒是發生血紅蛋白減少、嗜酸性粒細胞升高、γ-谷氨酰轉肽酶升高的影響因素, 體重是發生嗜酸性粒細胞升高、低鉀血癥的影響因素, 合并用藥哌拉西林鈉他唑巴坦鈉是發生尿素升高的影響因素, 合并用藥苯巴比妥鈉、呋塞米、氟康唑、美羅培南是發生γ-谷氨酰轉肽酶升高的影響因素, 合并用藥氟康唑、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、左卡尼汀是天冬氨酸氨基轉移酶升高的影響因素, 合并用藥哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、左卡尼汀是丙氨酸氨基轉移酶升高的影響因素(P＜0.05)。見表3。

表3 不良反應發生的單因素分析

2.4 不良反應發生的多因素分析 Logistic 多因素回歸分析顯示, 男性是發生低鉀血癥的保護因素, 嬰幼兒是發生嗜酸性粒細胞升高的保護因素, 體重高是發生低鉀血癥的獨立危險因素, 合并用藥苯巴比妥鈉是γ-谷氨酰轉肽酶升高的獨立危險因素, 合并用藥左卡尼汀是發生天冬氨酸氨基轉移酶升高、丙氨酸氨基轉移酶升高的獨立危險因素(P＜0.05)。見表4。

表4 不良反應發生的多因素分析

3 討論

本研究是一項基于CHPS 系統開展的兒科人群使用萬古霉素所致不良反應情況的回顧性研究。結果發現兒科人群使用萬古霉素的大部分不良反應發生率高于說明書的發生率。本研究結果中, 常見的不良反應發生率由高到低依次排序為γ-谷氨酰轉肽酶升高(7.96%)、血紅蛋白減少(6.43%)、嗜酸性粒細胞升高(5.61%)、中性粒細胞減少(5.31%)、紅細胞減少(4.59%)、天冬氨酸氨基轉移酶升高(3.06%)、丙氨酸氨基轉移酶升高(1.94%)等。各不良反應發生率基本高于萬古霉素說明書［16］中提及的發生率, 尤其是γ-谷氨酰轉肽酶升高(7.96%), 明顯高于說明書提及的發生率。因說明書中的安全性數據來自于臨床試驗的受試者, 大多為成人, 而本研究人群為兒科人群, 該人群身體器官尚未發育成熟, 對藥物的敏感性較強, 較成人易發生藥物損害［17］；此外, 此研究的新生兒人群占61.43%(602/980),特別是早產兒的肝臟藥物代謝能力弱, 藥物大部分以原型通過腎臟排出, 因早產兒的腎單位較少, 其發生藥物蓄積的風險高于成人［18］；此外, 此次研究使用CHPS 進行數據檢索, 數據比自發報告系統更完整, 故不良反應發生率較高。

本研究結果發現了低鉀血癥、尿酸升高、腹脹等新的不良反應。尿酸升高和腹脹樣本量較少, 暫未發現相關的嚴重不良反應, 后期研究將會進行前瞻研究,增加樣本后進一步探索相關機制。低鉀血癥在本次共發現近10 例次, 嚴重的低鉀血癥如發生迅速或處理不及時, 可危及生命, 故亟需進一步探索相關機制和可能的高危因素。藥源性低鉀血癥是指由于藥物導致鉀經腎臟或消化道排泄增多, 或鉀向細胞內轉移, 使血清鉀濃度＜3.5 mmol/L, 并由此導致一系列臨床表現的一種綜合征［19］。有文獻報道［20］, 大劑量使用萬古霉素可使氧化磷酸化解偶聯, 使鉀從腎小管細胞外逸而導致低血鉀。多因素分析中發現, 女性發生低鉀血癥的風險高于男性；低鉀血癥隨著體重的升高風險增大；后期研究將會進行前瞻研究, 擴充樣本以進一步探索相關機制。

本研究常見的不良反應主要有γ-谷氨酰轉肽酶升高、血紅蛋白減少、嗜酸性粒細胞升高、中性粒細胞減少、紅細胞減少、天冬氨酸氨基轉移酶升高、丙氨酸氨基轉移酶升高等。為進一步了解常見不良反應發生的風險, 利用Logistic 回歸探索發生的高危因素, 男性是發生低鉀血癥的保護因素, 嬰幼兒是發生嗜酸性粒細胞升高的保護因素, 體重高是發生低鉀血癥的獨立危險因素, 合并用藥苯巴比妥鈉是γ-谷氨酰轉肽酶升高的獨立危險因素, 合并用藥左卡尼汀是發生天冬氨酸氨基轉移酶升高、丙氨酸氨基轉移酶升高的獨立危險因素(P＜0.05)。苯巴比妥鈉為肝藥酶誘導劑, 其說明書［21］的不良反應項下提及有報道用藥者出現肝炎和肝功能紊亂的情況, 且在禁忌中提及肝功能不全者禁用, 推測其對肝功能有影響, 具體機制尚不明確。文獻報道［22］早產兒嗜酸性粒細胞增多癥發生率為14%～76%, 胎齡越小, 發病率越高, 且患兒的嗜酸性粒細胞隨周齡增加呈先升后降的趨勢, 生后第5 周達到高峰開始呈現下降趨勢。故新生兒尤其是早產兒, 發生嗜酸性粒細胞增多的風險高于嬰幼兒。γ-谷氨酰轉肽酶存在于人體各組織器官中, 尤其以分泌或吸收能力強的富含蛋白質的組織中最多, 血清中絕大多數谷氨酰轉肽酶來源于肝臟。谷氨酰轉肽酶是一種敏感性高而特異性較低的酶, 在不同種類肝臟疾病中,谷氨酰轉肽酶與其他實驗室檢查結果呈現一定相關性［23］。關于合并使用左卡尼汀使天冬氨酸氨基轉移酶升高和丙氨酸氨基轉移酶升高的發現, 與左卡尼汀的藥理作用有不同, 回顧數據, 考慮可能是在規則建立時未排除用藥前已出現肝功能損傷的患兒而導致的偏倚。

本研究利用CHPS 系統搜索不良反應數據, 數據真實可靠；但因本文使用的是回顧性數據, 不良反應類型尤其是新的不良反應受參考文獻的限制, 部分數據存在缺失, 可能低估了不良反應的發生率, 未來將開展前瞻性研究, 規范記錄并收集數據, 繼續深入探索萬古霉素使用的安全性, 為臨床合理用藥提供參考。

綜上所述, 萬古霉素不良反應在兒科人群中發生率均較高。對于各方面機能不太健全的兒童, 尤其是新生兒, 應定期監護。監護的指標應包括γ-谷氨酰轉肽酶、嗜酸性粒細胞、天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、血鉀等。而在此后增設研究結果的危險因素至CHPS 規則中, 將利用觸發器的功能, 給臨床醫生預警、并攔截提醒, 以期減少不良反應的發生, 提高兒科人群使用萬古霉素的安全性。