他汀類藥物對急性缺血性卒中患者尿激酶靜脈溶栓臨床療效的影響

王維姣，陳會生

解放軍北部戰區總醫院神經內科，遼寧沈陽 110016

2019 年 全 球 疾 病 負 擔 報 告(global burden of disease，GBD)顯示，卒中已成為我國成人致死、致殘的首要原因[1]。中國一項流行病學調查顯示，缺血性卒中患病率達1700/10 萬，且整體呈上升趨勢[2]。急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)是常見的腦血管病類型[3-4]，其治療的關鍵是早期開通責任動脈，恢復缺血部位血流，實現再灌注。對于發病時間＜6 h的AIS患者，靜脈溶栓是有效的臨床治療方法[5-6]。目前，我國常用的溶栓藥物有阿替普酶和尿激酶[7]。一項前瞻性、多中心的大型研究——中國發病4.5 h 內缺血性卒中的靜脈溶栓登記研究(Intravenous Thrombolysis Registry for Chinese Ischemic Stroke within 4.5 h Onset，INTRECIS)顯示，在發病4.5 h 內，尿激酶與阿替普酶治療輕至中度AIS 同樣安全、有效[8]。有研究顯示，他汀類藥物的使用可改善AIS 的臨床結局[9-10]，但高劑量的他汀類藥物可能增加AIS 的出血風險[11]。AIS 行靜脈溶栓治療時，如何合理地聯合使用他汀類藥物，對于改善患者預后尤為重要。本研究旨在觀察不同劑量他汀類藥物聯合尿激酶靜脈溶栓對AIS患者臨床結局的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2017 年4 月1 日-2019年7月1日納入INTRECIS研究的接受尿激酶(100萬～150 萬U)靜脈溶栓治療的898 例AIS 患者的臨床資料，根據患者住院期間治療情況分為不用他汀組(132 例)、常規劑量他汀組(591 例)和強化劑量他汀組(175 例)，篩選流程見圖1。本研究方案嚴格遵循1975 年頒布的《赫爾辛基宣言》中的倫理準則，并通過解放軍北部戰區總醫院倫理委員會審核[倫審K(2016)36]。

圖1 急性缺血性卒中患者納入與排除流程Fig.1 The flow chart of inclusion and exclusion of patients with acute ischemic stroke

1.2 納入與排除標準 (1)納入標準：年齡≥18 歲；符合中國AIS 診治指南 2014 的診斷標準；首次發病或既往腦梗死病史無明顯后遺癥 [改良Rankin 評分(modified Rankin scale，mRS)分值≤1]；發病4.5 h 內；經尿激酶靜脈溶栓治療；經影像學檢查確診。(2)排除標準：符合中國AIS 診治指南 2014 的排除標準；住院期間他汀類藥物使用情況不詳；尿激酶劑量不在100萬～150萬U；臨床基線資料不完整。

1.3 臨床資料 (1)一般情況：年齡、性別、體重指數(BMI)、受教育程度、吸煙史、飲酒史；(2)臨床特征：既往病史(糖尿病、冠心病、高血壓、房顫等)、既往用藥史(抗血小板、他汀)、美國國立衛生研 究 院 卒 中 量 表 評 分(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)、mRS 評分、卒中發作到靜脈溶栓時間(onset to treatment，OTT)、進入醫院到靜脈溶栓給藥時間(door-to-needle time，DNT)、收縮壓、舒張壓等；(3)實驗室檢查指標：血糖、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇等。

1.4 治療方法

1.4.1 基礎治療 3組患者均給予改善循環、營養神經及脫水降顱壓等對癥支持治療。使用尿激酶進行靜脈溶栓：100 萬～150 萬U 溶于100 ml 氯化鈉注射液，30 min完成靜脈滴注。

1.4.2 他汀藥物治療 本研究是一項多中心研究，每個中心所用他汀類藥物種類、劑量均不相同，根據2022年《中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南》[3]中他汀類藥物降脂強度分為常規劑量他汀組和強化劑量他汀組，分組情況見表1。

表1 兩組急性缺血性卒中患者他汀類藥物使用情況Tab.1 Statin doses in two groups of patients with acute ischemic stroke

1.5 觀察指標 (1)有效性指標：使用mRS 評分評估治療90 d 后的臨床療效，觀察90 d 時mRS 評分分值分布情況，mRS 評分≤1 分為預后極好，mRS 評分＞1 分為預后不佳；使用入院0～14 d 的NIHSS 評分改善情況評估近期臨床療效。(2)安全性指標：90 d 卒中復發率、出血事件發生率、90 d全因死亡率。

1.6 統計學處理 采用IBM SPSS 26.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t 檢驗；不符合正態分布的計量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗；計數資料以百分率(%)表示，組間比較采用 χ2檢驗。因變量為分類變量的進行單因素與多因素logistic 回歸分析，因變量為連續變量且不符合正態分布的選擇廣義線性模型，計算調整前后的優勢比(odds ratio，OR)和相應的95%置信區間(confidence interval，CI)。將單因素分析中P＜0.05 的變量納入多因素logistic 回歸分析模型。所有檢驗均為雙尾，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 3組AIS患者的基線特征比較 接受尿激酶靜脈溶栓治療的AIS 898例中，住院期間接受了常規劑量他汀類藥物治療591 例(65.8%)、強化劑量他汀類藥物治療175例(19.5%)，未接受他汀類藥物治療132例(14.7%)。與住院期間接受常規和強化劑量他汀類藥物治療的患者比較，未接受他汀類藥物治療的患者年齡和血糖值更高，吸煙史、飲酒史者占比更低，患高血壓、冠心病、糖尿病和既往抗血小板用藥史者占比更低，入院時收縮壓更低，卒中發作到靜脈溶栓時間、入院到靜脈溶栓給藥時間更短，在三甲醫院治療者占比更高，差異均有統計學意義(P＜0.05)；此外，3組間TOAST分型差異有統計學意義(P=0.001)，其他基線指標差異均無統計學意義(P＞0.05，表2)。

表2 接受不同劑量他汀治療的3組急性缺血性卒中患者基線資料比較Tab.2 Comparison of baseline data of 3 groups of acute ischemic stroke patients with different doses of statins

2.2 3組AIS患者治療的有效性比較 單因素與多因素分析結果顯示，在未調整基線指標時，3組間靜脈溶栓的90 d 預后極好(mRS 評分≤1 分)率比較，強化劑量他汀組明顯高于不用他汀組(77.1% vs.66.7%，P＜0.05)，與常規劑量他汀組差異無統計學意義(77.1% vs.69.6%，P=0.088，表3)。在多因素logistic回歸分析中，調整了年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓、冠心病、糖尿病、收縮壓、卒中發作到靜脈溶栓時間(OTT)、入院到靜脈溶栓給藥時間(DNT)、既往抗血小板用藥史、血糖、三甲醫院治療和TOAST分型的差異后，3組間靜脈溶栓的90 d預后極好率比較差異有統計學意義(P=0.005)，其中，常規劑量他汀組和強化劑量他汀組均優于不用他汀組(P＜0.05，圖2)。

圖2 接受不同劑量他汀治療的3組急性缺血性卒中患者90 d改良 Rankin 評分分布Fig.2 Modified rankin scale at the 90th day in 3 groups of acute ischemic stroke patients with different doses of statins

采用廣義線性模型分析3組尿激酶靜脈溶栓AIS患者他汀治療的近期臨床療效，在調整基線差異后，常規劑量他汀組和強化劑量他汀組入院到14 d 的NIHSS評分改善均優于不用他汀組(P＜0.05)。

2.3 3 組AIS 患者尿激酶靜脈溶栓治療的安全性結果 單因素與多因素分析結果顯示，在調整基線差異后，不用他汀組、常規劑量他汀組和強化劑量他汀組的卒中復發和出血事件差異比較均無統計學意義(P=0.697，P=0.597)。不用他汀組90 d 全因死亡率(10.6%)明顯高于常規劑量他汀組(2.0%)和強化劑量他汀組(2.9%，P＜0.01)，在調整基線差異后仍差異明顯(P＜0.01，表4)。

表4 不同劑量他汀安全性的單因素與多因素分析結果Tab.4 Univariate and multivariate analysis of statin safety at different doses

3 討 論

他汀類藥物具有降低血脂、控制炎癥、改善血管張力、保護神經及降低血小板聚集等多種作用，有利于改善AIS 的預后[12-13]。既往研究顯示，AIS 患者服用他汀類藥物可從中獲益。一些觀察性研究顯示，在卒中急性期之前或期間使用他汀類藥物與更好的功能結局及病死率降低有關[14-15]。SPARCL(強化降低膽固醇預防卒中)研究是針對非心源性缺血性卒中的隨機對照研究，其結果顯示，與安慰劑比較，每天服用阿托伐他汀80 mg，可將卒中復發相對風險降低16%[16]。但高劑量的他汀類藥物可能增加AIS患者的出血風險。

本研究發現，強化劑量他汀可改善AIS 患者尿激酶靜脈溶栓后14 d NIHSS 評分和90 d mRS 評分，且不增加卒中復發和出血事件的風險；另外，在靜脈溶栓后早期服用他汀類藥物可降低患者病死率。

STARS 研究顯示了辛伐他汀治療AIS 的療效及與組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)聯合應用的安全性[17]。Bruning 等[18]研究顯示，他汀類藥物預處理以及住院期間給予他汀類藥物與腦梗死靜脈溶栓患者的預后呈正相關。THRaST 研究是一項多中心回顧性研究，其結果顯示，在靜脈溶栓后早期使用他汀類藥物與神經功能改善(OR=1.68，95%CI 1.26～2.25，P=0.001)、良好的功能結局(OR=1.63，95%CI 1.18～2.26，P=0.003)及 較 低 的 病 死 率(OR=0.48，95%CI 0.28～0.82，P=0.003)相關[19]。與上述研究結果類似，本研究結果顯示，他汀類藥物在行尿激酶靜脈溶栓的AIS患者中同樣安全、有效。INSPIRE是一項前瞻性、隨機對照、盲法評估的多中心臨床研究[20]，其結果顯示，在接受靜脈溶栓治療的AIS 患者中，與低劑量他汀治療相比，強化劑量他汀治療可能無法改善臨床結局(70.3% vs.66.5%，P=0.464)，但兩組安全性相近。在臨床療效方面，本研究結果顯示，強化劑量他汀可改善90 d 的臨床預后，與INSPIRE 研究結果不一致；在安全性方面，本研究與INSPIRE研究結果一致。本研究與INSPIRE 研究結果在臨床療效方面不一致的可能原因是，本研究納入了靜脈溶栓后不用他汀類藥物治療的患者，且樣本量多于INSPIRE研究。

既往多項研究顯示，他汀類藥物用于接受靜脈溶栓治療的AIS 患者時存在顱內出血風險。Scheitz等[21]觀察到靜脈溶栓后使用高劑量他汀類藥物與發生癥狀性顱內出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)風險之間存在正相關。該風險可能是由于他汀類藥物在促進溶栓、抗凝和抗血小板作用方面具有多效性[22-23]。另有研究顯示，他汀類藥物的使用與腦 出 血(OR=0.525，95%CI 0.184～1.504，P=0.230)或sICH(OR=0.915，95%CI 0.060～13.941，P=0.949)的發生之間沒有明顯的相關性[24]。Mowla 等[25]的研究顯示，接受他汀類藥物治療的患者發生sICH的風險與靜脈溶栓后不良結局之間的相關性不顯著。INSPIRE研究顯示，對于靜脈溶栓治療的AIS 患者，強化劑量他汀不會增加癥狀性腦出血的風險[20]。本研究結果與上述結果一致。

本研究與既往相關研究有部分不同之處。首先，使用的溶栓藥物不一致。既往研究中他汀類藥物聯合靜脈溶栓治療AIS 患者常使用阿替普酶，本研究在INTRECIS研究[7]結果的基礎上，選取尿激酶靜脈溶栓治療的AIS 患者。選取尿激酶的原因是尿激酶較阿替普酶價格低，更符合中國國情。其次，他汀類藥物使用情況不同。既往多數研究均是在靜脈溶栓后72 h 內使用他汀類藥物，或卒中前已經使用他汀類藥物，本研究則是在靜脈溶栓后24 h 內使用他汀類藥物，這是基于既往研究[26]得出的卒中后越早啟動他汀治療預后越好的提示。第三，研究對象不同。既往多數研究的對象為在卒中前后使用他汀類藥物，或服用常規劑量，與強化劑量他汀類藥物比較，限制因素較多，研究范圍較細。本研究的觀察對象為靜脈溶栓后早期不用他汀與常規劑量他汀及強化劑量他汀的比較，范圍較為全面。最后，本研究是基于真實世界研究得出的結果，結果較為可靠。

本研究存在局限性。首先，回顧性分析不可避免地存在選擇偏倚；其次，在進行多因素logistic 回歸分析時，調整了不平衡的基線指標，排除了可能的混雜因素的干擾，但其他未記錄的混雜因素亦可能對結果產生影響；第三，未收集出院后他汀類藥物使用情況的相關數據，可能會引起偏差。

綜上所述，對于尿激酶靜脈溶栓的AIS 患者，強化劑量他汀類藥物的使用可促進14 d NIHSS 評分和近期預后的改善，同時不增加卒中復發和出血事件的風險；與不用他汀類藥物比較，使用他汀類藥物有利于降低病死率。