基于CCTA的ΔCT-FFR對重度鈣化冠狀動脈功能學評估的臨床價值分析

魏凱，王璽，何柏，趙子強，張威，荊晶，單冬凱*

1 解放軍總醫院第一醫學中心心血管內科，北京 100853；2 解放軍總醫院第六醫學中心心血管病醫學部，北京100048；3科亞醫療科技股份有限公司，北京 100176

在人口老齡化和代謝性危險因素流行的雙重壓力下，我國心血管疾病負擔持續加重，其中冠心病(coronary artery disease，CAD)患者已達1100余萬，僅2020 年即有100 余萬患者接受介入治療[1-2]。因此，有效指導CAD患者的臨床決策，減少不必要的有創檢查或治療，是目前亟待解決的關鍵問題，具有重要的衛生經濟學意義[3]。在侵入性冠狀動脈造影(invasive coronary angiography，ICA)檢查過程中借助血流儲備分數(fractional flow reserve，FFR)可實現冠狀動脈功能學評估，而基于冠狀動脈計算機斷層掃描血管成像(coronary computed tomography angiography，CCTA)的 血 流 儲 備 分 數(CT-derived fractional flow reserve，CT-FFR)也可實現冠狀動脈血流動力學檢測，且具有無創、便捷的優勢。既往研究發現，與FFR金標準比較，CT-FFR 具有較佳的診斷效能，然而CT-FFR 不可避免地會受冠狀動脈重度鈣化的影響，導致檢測結果差強人意[4-5]。Takagi 等[6]發現，冠狀動脈病變最嚴重狹窄處近端與遠端CT-FFR的測量差值(ΔCT-FFR)，對血管特異性缺血表現的判別具有一定優勢。因此，本研究通過ΔCT-FFR 校正CT-FFR的檢測結果，在血管水平分析其對重度鈣化冠狀動脈功能學評估診斷效能的增量價值，以提高其對重度鈣化冠狀動脈功能學評估的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2018 年1 月-2019 年6 月解放軍總醫院心血管內科住院治療的107 例CAD 患者進行回顧性分析，其中男67 例、女40 例，年齡(61.8±9.9)歲。在血管水平共包括149支冠狀動脈，根據鈣化 積 分(coronary artery calcium score，CACS)分 為CACS≥100 組(n=56)和CACS＜100 組(n=93)。納入標準：(1)年齡18～75歲；(2)住院期間依次進行CCTA、CT-FFR、ICA 和FFR 檢查；(3)CCTA 提示主支冠狀動脈管腔直徑狹窄率為50%～99%；(4)CCTA 圖像質量達到Likert量表3級及以上。排除標準：(1)病歷資料缺失嚴重；(2)冠狀動脈存在起源、走行或終止異常；(3)既往有血運重建治療史；(4)FFR檢查對應冠狀動脈的CACS≥1000。本研究已獲解放軍總醫院醫學倫理委員會審批(S2020-255-01)，所有患者在接受各項檢查前均簽署知情同意書。

1.2 一般臨床資料 詳細記錄所有納入患者的一般臨床資料、心血管疾病危險因素、實驗室檢驗結果、臨床用藥情況及CCTA、FFR檢測結果。

1.3 CCTA 掃描 所有患者均在解放軍總醫院第一醫學中心進行CCTA 掃描。掃描設備為西門子第二代 雙 源 螺 旋CT(Definition Flash， 德 國Siemens Healthcare公司)，機架旋轉速度280 ms，探測器準直2 mm×64 mm，掃描層厚0.6 mm，螺距3.4，具備z軸飛焦點技術。掃描流程依次為前瞻性心電門控CACS掃描和回顧性心電門控增強掃描?；颊呤孪冉邮芎粑柧毑⒂趻呙枨? min 舌下含服硝酸甘油片(0.5 mg，北京益民藥業有限公司)，增強掃描開始后經肘前靜脈以4.5～5.0 ml/s 的速度注射碘對比劑(37 g/100 ml 碘帕醇注射液，上海博萊科信誼藥業有限公司)，當升主動脈感興趣區的CT 閾值達到預設的100 Hu時即觸發掃描[7]。CCTA圖像質控參考5級Likert量表進行評價[8]。

1.4 CACS 測量和CCTA 定性評估 影像序列傳輸至西門子后處理工作站(MMWP2011A，Siemens Healthcare，德國)，由2 名具有3 年以上影像分析經驗的心內科醫師獨立完成CACS測量和CCTA定性評估。CACS 測量基于鈣化體積和鈣化密度以Agatston積分方法進行計算，鈣化斑塊定義為至少4 個像素連續出現的CT 密度值＞130 Hu 的冠狀動脈病變[9]。參考既往文獻[10-11]，本研究以單支冠狀動脈CACS≥100 為切點值判斷為血管水平的重度鈣化。CCTA定性評估參考國際心血管CT 協會(Society of Cardiovascular Computed Tomography，SCCT)發布的相關指南[12]，根據冠狀動脈管腔直徑狹窄率判定狹窄程度：0，正常；1%～24%，輕微狹窄；25%～49%，輕度狹窄；50%～69%，中度狹窄；70%～99%，重度狹窄；100%，完全閉塞[13]。

1.5 有創FFR 檢查 所有患者均在解放軍總醫院第一醫學中心進行ICA和FFR檢查。由具有3年以上豐富經驗的介入團隊按照標準流程進行相關操作，術中將壓力導絲(美國St.Jude Medical 公司)置于冠狀動脈病變遠端，校準主動脈壓力后經外周靜脈以160 μg/(kg.min)的速度注射三磷酸腺苷注射液(2 ml/20 mg，上海國藥集團)使冠狀動脈達到并維持最大充血狀態，通過壓力監測系統評估FFR 值[14]。FFR 值定義為：在穩定充血狀態下，冠狀動脈病變遠 端壓力與平均主動脈壓力的比值，FFR≤0.8 為受檢冠狀動脈存在血流動力學異常，FFR＞0.8為檢查結果陰性[15]。

1.6 無創CT-FFR 檢測 影像序列經脫敏后傳輸至基于機器學習(machine learning，ML)算法的國產人工智能CT-FFR 分析平臺(DeepFFR V1.0.0，北京科亞醫療科技有限公司)，由1 名具有3 年以上影像分析經驗的工程師獨立測量CT-FFR值。整體工作流程概括如下：(1)基于深度學習算法建立冠狀動脈血流動力學特征性參數樣本數據庫；(2)采用改進的3D-U型網絡結構模型生成血管樹并通過切割圖形細化血管邊界；(3)通過基于路徑的深度學習模型預測模擬FFR 值[16]。于受檢冠狀動脈病變遠端10～20 mm 處評估CT-FFR 值，CT-FFR≤0.8 為受檢冠狀動脈存在血流動力學異常，CT-FFR＞0.8 為檢查結果陰性[15]。ΔCT-FFR 定義為冠狀動脈病變最嚴重狹窄處的近端與遠端的CT-FFR 測量差值，即跨病變CT-FFR 值之差[6,17](圖1)。

圖1 重度鈣化冠狀動脈ΔCT-FFR評估冠狀動脈血流動力學示例Fig.1 Example of ΔCT-FFR in assessing coronary hemodynamics of severe calcification

1.7 ΔCT-FFR 校正 以FFR 作為診斷冠狀動脈缺血的“金標準”，通過受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線計算ΔCT-FFR評估重度鈣化冠狀動脈缺血的臨界切點值為0.165。ΔCTFFR 校正指對于重度鈣化冠狀動脈，若ΔCT-FFR≥0.165 則維持診斷為陽性，若ΔCT-FFR＜0.165 則校正診斷為陰性(圖1)。

1.8 統計學處理 采用SPSS 23.0和MedCalc 15.2.2軟件進行統計分析。計量資料滿足正態分布者以±s表示，組間比較采用Student t 檢驗；不滿足正態分布者以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Mann-Whiney U檢驗。計數資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗。在血管水平采用Pearson 相關分析CT-FFR 與FFR 值的相關性，并繪制散點圖與Bland-Altman圖。整理診斷四格表，計算敏感度、特異 度、準 確 度 和 曲 線 下 面 積(area under the curve，AUC)等指標，不同診斷方法ROC 曲線比較使用Delong檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般臨床資料 納入患者合并高血壓病、2 型糖尿病、血脂異常和吸煙等傳統心血管疾病危險因素的比例分別為61.7%、32.7%、44.9%和29.9%。實驗室檢驗結果顯示，納入患者總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平分別為(4.14±0.95)mmol/L 和(2.57±0.79) mmol/L，高達97.2%的患者接受他汀類藥物治療(表1)。

表1 納入患者基線人口學與臨床特征Tab.1 Baseline general demographics and clinical characteristics of the enrolled patients

2.2 兩組冠狀動脈影像學和功能學特征比較 兩組冠狀動脈病變均以前降支為主(分別為76.8%和68.8%)，CACS≥100 組中FFR(P=0.004)和CT-FFR 值(P＜0.001)均明顯低于CACS＜100 組，而CACS≥100 組的ΔCT-FFR 值 則 明 顯 高 于CACS＜100 組(P＜0.001，表2)。

表2 兩組冠狀動脈影像學和功能學特征比較Tab.2 Comparison of coronary imaging and functional characteristics on vessel level between the two groups

2.3 CT-FFR與FFR值相關性和一致性分析 Pearson相 關 分 析 顯 示，CACS≥100 組(r=0.71，P＜0.01)和CACS＜100 組(r=0.73，P＜0.01)中CT-FFR 與FFR 值均呈正性相關(圖2A)。Bland-Altman 圖分析顯示，CACS≥100 組(Mean=-0.01，P=0.25)和CACS＜100 組(Mean=0，P=0.96)中CT-FFR 與FFR 值的差值均值和理論零值的差異無統計學意義，兩者具有較好的一致性(圖2B)。

圖2 CT-FFR與FFR的相關性散點圖(A)和Bland-Altman圖(B)Fig.2 Scatter plot (A) and Bland-Altman (B) of correlation between CT-FFR and FFR

2.4 重度鈣化對于CT-FFR 評估的不利影響 ROC曲線顯示，CT-FFR對于冠狀動脈缺血具有較佳的診斷效能(AUC=0.892，95%CI 0.831～0.937，P＜0.001)。CACS＜100 組CT-FFR 的 診 斷 效 能(AUC=0.929，95%CI 0.856～0.972，P=0.04)明 顯 高 于CACS≥100 組(AUC=0.792， 95%CI 0.663～0.889， P＜0.05) (P=0.04，圖3A)。經ΔCT-FFR校正后，CACS≥100組診斷效能明顯增高(AUC=0.876，95%CI 0.760～0.949，P=0.04)，診斷效能較前明顯提高(P=0.02)，與CACS＜100 組比較差異無統計學意義(P=0.37)(圖3B)。

圖3 ΔCT-FFR校正冠狀動脈缺血診斷的臨床價值Fig.3 ROC analysis of the influence of severe calcification and the clinical value of ΔCT-FFR adjustment for coronary ischemia

2.5 ΔCT-FFR 校正診斷的臨床價值 在CACS≥100組中，FFR 診斷陽性冠狀動脈26 支、陰性冠狀動脈30支，其中CT-FFR誤診陽性冠狀動脈9支，診斷敏感度、特異度和準確度分別為88.46%、70.00%和78.57%，約登指數為0.58。經ΔCT-FFR 校正診斷后，誤診陽性冠狀動脈僅4 支，診斷敏感度、特異度和準確度分別為88.46%、86.67%和87.50%，約登指數為0.75(表3)。

表3 重度鈣化組中CT-FFR與ΔCT-FFR校正診斷四格表Tab.3 Diagnosis crosstab of CT-FFR and ΔCT-FFR for coronary ischemia in CACS≥100 group

3 討 論

CCTA 作為一項重要的無創影像學檢查技術，被廣泛應用于CAD 患者的臨床評估與隨訪，相較ICA具有較高的診斷準確性和一致性[18-21]。然而部分研究發現，CAD 患者冠狀動脈解剖性狹窄與功能性缺血可能存在不一致的情況，因此在CCTA 解剖學評估的基礎上完善功能學評估，已經逐漸成為學界的主流共識[22-24]。由于CT-FFR 使用CCTA 影像數據，無須額外掃描和藥物干預，因此對于主支冠狀動脈中重度狹窄的CAD患者，該技術有助于診斷血管特異性缺血并指導臨床決策，避免不必要的有創檢查、治療及相關并發癥[25]?；谡鎸嵤澜绲腁DVANCE 研究顯示，CT-FFR 在常規CCTA 的基礎上改變了約2/3 納入患者的臨床決策，有效降低了ICA 陰性發現率和血運重建治療的比例，同時CTFFR 陰性患者在90 d 內未發生主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACEs)[26]。

目前，CT-FFR主要基于以下3類技術：3D-計算流體力學(computational fluid dynamics，CFD)、降維CFD 和ML 算法。本研究采用的CT-FFR 是基于ML算法的國產人工智能分析平臺，該平臺主要通過多層神經網絡結構模型確定冠狀動脈樹結構及其對應血流動力學之間的復雜關系，利用規模龐大的數據庫對預測模型反復進行模擬訓練，最終建立符合CFD規則的CT-FFR預測模型[16,23]。該分析平臺相較FFR 具有較佳的診斷效能，前期診斷試驗表明其在血管水平的診斷準確度、敏感度和特異度達88.73%、97.56%和76.67%，對應AUC 高達0.933(95%CI 0.848～0.979)[16]。然而CT-FFR 的診斷效能既受到算法本身的影響，也在很大程度上受到CCTA 圖像質量的影響，其中鈣化容積效應是最主要的不利影響因素之一。本研究發現，CT-FFR對于重度鈣化冠狀動脈功能學評估的診斷效能出現一定程度下降[CACS≥100 AUC=0.792(95%CI 0.663～0.889)， CACS＜100 AUC=0.929(95%CI 0.856～0.972)，P=0.04]，與本團隊前期研究結果相似[Q4AUC=0.767(95%CI 0.581～0.899)，Q1～Q3AUC=0.936(95%CI 0.865～0.976)，P＜0.05][5]。

目前，有關CT-FFR對于重度鈣化冠狀動脈功能學評估的局限性仍存在爭議[27]。NXT 亞組研究發現，按照CACS四分位分組后分析重度鈣化對于CTFFR(基于CFD 模型)診斷效能的影響，在患者水平[Q4AUC=0.86(95%CI 0.76～0.96)， Q1～Q3AUC=0.92(95%CI 0.88～0.96)，P=0.45]和血管水平[Q4AUC=0.91(95%CI 0.85～0.97)， Q1～Q3AUC=0.95(95%CI 0.91～0.98)，P=0.65]的差異無統計學意義[28]。另外一項基于中國人群的多中心研究表明，CT-FFR(基于CFD模型)對于重度鈣化具有較佳的診斷準確度、敏感度和特異度[11]。然而MACHINE 研究則發現，根據CACS 水平以0、100、400 進行分組，重度鈣化對于CT-FFR(基于ML 算法)診斷效能具有明顯影響，在血管水平的差異有統計學意義[CACS≥400 AUC=0.71(95%CI 0.57～0.85)， CACS＜400 AUC=0.85(95%CI 0.82～0.89)，P=0.04][10]。因此，如何充分利用現有ML 算法的技術條件，進一步穩定甚至改善CT-FFR對于重度鈣化冠狀動脈的診斷效能仍是一項挑戰。

本研究還發現，CT-FFR將部分重度鈣化冠狀動脈誤診為陽性，從而導致診斷特異度下降，推測是由于在手動分割冠狀動脈邊界過程中受重度鈣化的影響，導致高估冠狀動脈實際狹窄情況，因而不可避免地加重冠狀動脈樹對應節段的狹窄程度，造成分析CT-FFR預測值時出現偏差。參考有創FFR檢查過程中通過壓力導絲連續回撤技術評價病變與缺血的關系，考慮基于ML 算法的分析平臺可以預測冠狀動脈樹任意一點的CT-FFR 值，本研究嘗試以ΔCT-FFR 對重度鈣化冠狀動脈進行校正，即ΔCTFFR 未達到診斷閾值的校正診斷為陰性[24]。既往研究曾闡述ΔCT-FFR 在急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者罪犯血管功能學評估中的價值[29]，但鮮有文獻報道ΔCT-FFR 在重度鈣化冠狀動脈功能學評估中的臨床應用前景。本研究發現，經ΔCT-FFR校正后診斷效能明顯提高[校正前AUC=0.792(95%CI 0.663～0.889)，校正后AUC=0.876(95%CI 0.760～0.949)，P=0.02]，對應診斷準確度和特異度也得到一定程度提升。由于ΔCT-FFR 概念并未脫離CCTA影像序列和CT-FFR分析過程，因此其也很可能受到重度鈣化的影響，具體原理需要持續深入探討。

本研究存在以下局限性：(1)為單中心、回顧性研究，樣本量偏小，研究結果需要在更大規模的臨床研究中驗證；(2)相較其他研究以四分位或100、400、1000 進行分組，僅以單支冠狀動脈CACS≥100為切點值判定血管水平的重度鈣化分層略顯單??；(3)未討論CT-FFR 在CACS≥1000 極重度鈣化冠狀動脈功能學評估中的應用價值；(4)有關ΔCT-FFR對于CAD患者遠期預后的相關性研究仍需深入探討。

綜上所述，本研究發現，通過ΔCT-FFR 校正CT-FFR檢測結果，可明顯提高其對重度鈣化冠狀動脈功能學評估的診斷效能。充分利用現有技術條件，從多角度理解CT-FFR檢測結果的臨床價值，有助于發揮CCTA 心臟介入中心“看門人”的優勢?；贑CTA 精準進行“一站式”解剖學與功能學無創評估，對于指導CAD患者的個體化臨床決策與改善遠期預后，具有重要的臨床意義和衛生經濟學價值。