社區獲得性肺炎合并糖尿病患者的臨床特征和死亡危險因素分析

馬建芳，黃曉玲，李艷華，馬 狄，袁開芬

（昆明醫科大學第二附屬醫院全科醫學科，云南 昆明 650101）

社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是指在院外罹患的感染性肺實質炎癥，是下呼吸道感染中最常見的感染類型，在世界范圍內具有較高的發病率及病死率。據統計，我國CAP 發病率約為9.04‰，在美國，每年有超過150 萬成人因CAP 住院，其中，有20% 以上的患者需要入住重癥監護病房，住院期間全因死亡率高達6.5%[1-2]。合并基礎疾病是導致CAP 患者病死率增加的一個的主要原因，比較常見的合并癥是糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）。

糖尿病是一種以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，由于高血糖會誘發免疫功能障礙和損傷包括肺泡毛細血管和肺小動脈在內的微小血管，以及支配呼吸肌的自主神經等，因此，肺也被認為是糖尿病損傷的一個靶器官[3]。糖尿病患者容易并發肺部感染，是CAP 發病的危險因素，合并糖尿病易使CAP 患者的病情向重癥化發展，增加并發癥的發生率和死亡風險[3-5]。CAP 患者的高長期病死率與合并癥的存在緊密有關，因此，關注CAP 及其合并癥影響的研究是有必要的，與單純的CAP 患者相比，合并糖尿病的CAP 患者可能具有不同的臨床特征，分析這些特征并尋找有效的病死率預測因子，有助于及時準確的識別高死亡風險的患者，采取積極治療，降低病死率。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2018 年1 月至2022 年1 月在昆明醫科大學第二附屬醫院住院治療的566 例成年CAP 患者的臨床資料。納入標準：（1）符合《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016 年版）》中關于CAP 的診斷標準[6]；（2）年齡≥18 歲。排除標準[7]:（1）臨床資料不全；（2）肝腎功能不全；（3）合并非感染性間質性肺病、活動性肺結核、肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病、新型冠狀病毒肺炎；（4）合并血液系統疾病、惡性腫瘤、免疫缺陷或免疫抑制患者。根據患者是否合并糖尿病分為單純CAP 組（n=478），CAP+DM 組（n=88），再根據患者住院期間是否死亡將CAP+DM 組（n=88）分為存活組（n=69）和死亡組（n=19）。本研究經昆明醫科大學第二附屬醫院倫理委員會批準（審-PJ-科-2023-161）。

1.2 資料收集

收集所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、抗生素使用天數、機械通氣天數、入住ICU 情況，住院期間死亡情況、是否合并慢性?。ǜ哐獕?、糖尿病、冠心?。?；對每個CAP 患者進行CURB-65 評分（CURB-65 評分包括意識障礙、血尿素氮>7 mmol/L、呼吸頻率≥30 次/min、收縮壓<90 mmHg 或者舒張壓≤60 mmHg、年齡≥65 歲，每符合1 項得1 分）；搜集患者入院時第一次檢測的化驗指標：中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白蛋白（albumin，ALB）、前白蛋白（prealbumin，PA）、葡萄糖（glucose，GLU）、血清電解質：鈉（sodium，Na）、鉀（potassium，K）、鈣（calcium，Ca）、磷（phosphorus，P）、鎂（magnesium，Mg）、鐵（iron，Fe），入院第1 次動脈血氣分析：PH、氧分壓（oxygen partial pressure，PaO2）、二氧化碳分壓（carbon dioxide partial pressure，PaCO2）、乳酸（lactic acid，Lac）。

1.3 統計學處理

采用SPSS 25.0 軟件對數據進行統計分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，非正態分布的計量資料以中位數（四分位數）[M（P25，P75）] 表示，計數資料用例（百分比）[n（%）]表示，符合正態分布的計量資料組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，非正態分布的計量資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用Cox 回歸分析篩選CAP+DM 組住院期間死亡的危險因素，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估危險因素對住院期間死亡的預測價值，計算曲線下的面積（area under curve，AUC）、95%CI、靈敏度、特異度、約登指數，最大約登指數對應的值為截斷值。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共納入566 例CAP 患者，男300 例，女266例，年齡59.50（44.00，74.00）歲，其中單純CAP組478 例，年齡57（40，73）歲，CAP+DM 組88 例，年齡70（62，82）歲，合并糖尿病的CAP患者中，住院期間存活組69 例，年齡68（62，77）歲，死亡組19 例，年齡79（64，85）歲。

2.2 單純CAP 組、CAP+DM 組臨床資料及化驗指標比較

在入院時的臨床特征方面，相比單純CAP 組，CAP+DM 組患者年齡更大，合并高血壓、冠心病的比例高，更有可能出現更高的CURB-65 評分、NLR、CRP、PCT、GIU、Lac，但ALB、PA 水平降低，更容易出現低鉀K+、低鈣Ca2+、低磷、低鎂的電解質代謝紊亂（P<0.05）。此外，2 組之間的臨床結局也存在顯著差異，與單純CAP 患者相比，CAP+DM 患者住院期間更易使用呼吸機輔助通氣，且通氣時間更長，入住ICU 率（4.8% vs 15.9%）及病死率（5.4% vs 21.6%）更高（P<0.05）。2 組患者在性別、有無吸煙史、抗生素使用天數、血清Na、Fe、PH、PaO2、PaCO2方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 單純CAP 組、CAP+DM 組臨床資料及化驗指標比較[M（P25，P75）/n（%），d]Tab.1 Comparison of clinical data and laboratory indicators between CAP group and CAP+DM group[M（P25，P75）/n（%），d]

2.3 CAP+DM 患者存活組和死亡組臨床資料及化驗指標比較

合并糖尿病的CAP 患者根據住院期間是否死亡，分為存活組和死亡組。在入院時的臨床特征方面，與存活組相比，死亡組患者CURB-65 評分值更高，NLR、CRP、PCT、GIU 水平明顯升高，ALB、PA、血清Fe、血清Ca 水平降低（P<0.05）。在臨床結局方面，與存活組患者相比，死亡組患者使用無創呼吸機通氣時間更長，入住ICU 率（7.2% vs 47.4%）更高（P<0.05）。2 組患者在年齡、性別、吸煙史、合并高血壓、冠心病、抗生素使用天數、血Na、K、P、Mg、pH、PaO2、PaCO2、Lac 方面比較均無統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 CAP+DM 患者存活組和死亡組臨床資料及化驗指標比較[/M（P25，P75）/n（%），d]Tab.2 Comparison of clinical data and laboratory indicators between the survival and death groups of CAP+DM patients[M（P25，P75）/n（%），d]

表2 CAP+DM 患者存活組和死亡組臨床資料及化驗指標比較[/M（P25，P75）/n（%），d]Tab.2 Comparison of clinical data and laboratory indicators between the survival and death groups of CAP+DM patients[M（P25，P75）/n（%），d]

*P <0.05。

2.4 CAP+DM 患者住院期間死亡的危險因素分析

在合并糖尿病的CAP 患者中，以住院期間是否死亡為因變量（是=1，否=0），將CAP+DM 組（n=19）中有統計學意義的自變量分別進行單因素Cox 回歸分析，單因素分析有統計學意義的指標包括CURB-65 評分、NLR、ALB、PA、Ca、Fe、GIU，將上述指標納入多因素Cox 回歸分析，Cox回歸分析采用偏最大似然估計前進法（Forward LR）。分析結果顯示，NLR（HR 1.042，95%CI1.014～1.072）、PA（HR 0.984，95%CI0.971～0.997）是CAP 合并糖尿病患者住院期間死亡的危險因素（P<0.05），見表3。

表3 CAP+DM 患者住院期間死亡危險因素的 Cox 回歸分析（Forward LR 法）Tab.3 Cox regression analysis of risk factors for mortality during hospitalization in CAP+DM patients（Forward LR method）

2.5 危險因素對CAP+DM 患者住院期間死亡的預測價值

對合并糖尿病的CAP 患者進行Cox 回歸分析發現，NLR 水平升高、PA 水平下降是CAP+DM患者住院期間死亡的危險因素，以NLR、PA 為檢驗變量，以住院期間死亡為狀態變量，繪制ROC 曲線，結果顯示，PA 對CAP 合并糖尿病患者住院期間死亡的預測價值優于NLR，其AUC分別為0.849、0.783，PA 截斷值為91 mg/L 時，靈敏度和特異度分別為84.2%、81.2%，見表4 和圖1。

圖1 NLR、PA 預測CAP+DM 患者住院期間死亡的ROC曲線Fig.1 ROC curve of NLR and PA for predicting hospitalization death in patients with CAP+DM

表4 NLR、PA 對CAP+DM 患者住院期間死亡的預測價值Tab.4 Predictive value of PA on hospitalization death in patients with CAP+DM

3 討論

3.1 CAP 與糖尿病之間相互影響

CAP 和糖尿病都是臨床中常見的疾病，近年來，隨著醫學的進步，CAP 患者的治療得到了改善，但其病死率仍高居不下，糖尿病患者易合并呼吸道感染，因CAP 而住院的風險高，2 種疾病可相互影響，導致病情惡化。糖尿病與CAP 發病及預后的關系可能由多種因素介導，首先，在正常肺中，氣道分泌物的葡萄糖濃度比血糖濃度低12 倍左右，低氣道葡萄糖濃度對氣道防御感染有著重要作用，糖尿病患者血糖濃度升高，增加了氣道上皮細胞的葡萄糖濃度梯度，使得氣道葡萄糖濃度升高，促使了呼吸道病原體生長，進而導致CAP 的發生，另外，氣道炎癥增加上皮細胞的通透性，進一步升高氣道葡萄糖濃度，形成惡性循環，加重CAP 的病情[3]。其次，血糖水平升高會使患者的免疫功能受損，包括中性粒細胞和巨噬細胞趨化性、吞噬和殺傷能力下降，以及補體和細胞因子對感染的反應受損，最終導致感染狀態惡化[4，8]。其他因素包括肺泡毛細血管和肺小動脈的微血管病變、慢性炎癥、涉及呼吸肌的自主神經病變、肺實質膠原蛋白糖基化繼發的彈性回縮力喪失和肺功能受損等[5]。既往研究表明，與單純CAP 患者相比，糖尿病合并CAP 患者不易出現發熱、咳嗽、膿性痰和胸膜炎性胸痛的臨床特征，但有意識障礙和更嚴重的影像學表現[9-10]。因此，對于合并糖尿病的CAP 患者，尋找臨床中易于檢測、經濟的指標來對患者進行病情及預后風險評估是至關重要的。

3.2 CAP 合并糖尿病患者的臨床特征及危險因素分析

3.2.1 年齡和基礎疾病本研究通過分析單純CAP 患者與CAP 合并糖尿病患者的臨床特征發現，與單純CAP 患者比較，合并糖尿病的CAP 患者年齡大，合并高血壓、冠心病的比例高，這與先前的報道一致[7，11]。這是由于隨著年齡的增長，免疫系統活性降低，更容易發生感染，另外，糖尿病是一種影響全身多個器官的慢性病，心臟及血管也是常見的受損靶器官。

3.2.2 炎癥指標NLR、CRP、PCT 是臨床常用的感染指標，具有穩定、快速、易獲得的優點，既往研究[7，10]發現，相比無糖尿病的CAP 患者，合并糖尿病的CAP 患者NLR、CRP、PCT 升高更明顯。Cheng 等[12]的研究進一步表明，多肺葉浸潤、NLR≥4 是糖尿病合并CAP 患者住院死亡的獨立危險因素，Huang 等[10]也指出，除了NLR 外，升高的CRP 也是重癥CAP 合并糖尿病患者住院死亡的獨立危險因素。在本研究中，合并糖尿病的CAP 患者較單純CAP 患者，死亡患者較存活患者NLR、CRP、PCT 水平更高，提示合并糖尿病的CAP 患者具有更嚴重的感染和更強的炎癥反應，病情更危重。另外，本研究通過Cox 回歸分析發現NLR 是CAP 合并糖尿病患者住院期間死亡的危險因素（HR:1.042，95%CI 1.014～1.072），且NLR 截斷值為11.89 時，預測死亡的AUC、靈敏度、特異度分別為0.783、63.2%、84.1%。

3.2.3 血糖、血氣、電解質當出現感染時，身體處于應激的狀態，皮質醇、兒茶酚胺和胰高血糖素分泌增加，胰島素分泌減少，導致糖異生和糖原分解增加，并降低組織對葡萄糖的利用，因此，感染會使血糖水平升高。Zeng 等[4]研究指出，無論是否存在糖尿病，入院時血糖水平>11.1 mmol/L與老年CAP 患者ICU 入院、有創機械通氣、30 d住院病死率的風險升高顯著相關。高血糖在CAP合并糖尿病患者中更為常見，這些患者因代謝紊亂及缺氧易并發酸中毒，臨床上常有動脈血PH值降低和乳酸升高，研究發現，高乳酸血癥是CAP 合并糖尿病患者死亡的危險因素[7，10]。本研究中，合并糖尿病的CAP 患者較單純CAP 患者具有更高的血糖、血乳酸水平，這與上述研究結論一致。電解質在維持機體滲透壓及酸堿平衡、神經和肌肉應激性、能量合成及物質代謝等過程中發揮重要作用，電解質代謝紊亂無論是在CAP患者還是糖尿病患者中都普遍存在[12-15]，Wang等[14]研究發現低鎂血癥和高鎂血癥都與老年CAP 患者住院病死率密切相關。在合并糖尿病的CAP 患者中，有研究發現，低鈉血癥和低鎂血癥是患者短期病死率升高的獨立預測因子[12，15]。在本研究中也觀察到，合并糖尿病的CAP 患者較單純CAP 患者血鉀、血鈣、血磷、血鎂更容易出現降低的趨勢，死亡患者中血清鐵及血鈣降低的更明顯，可能的原因是合并糖尿病的CAP 患者的電解質代謝除了受到營養因素的影響外，還受到胰島素缺乏、高血糖和高酮血癥的影響[13]。

3.2.4 營養指標ALB 和PA 都是由肝臟合成的蛋白質，參與機體多種病理生理過程，是營養狀況及免疫功能的評估指標[16]，肺部感染的患者中ALB、PA 被普遍認為降低[17-19]，合并糖尿病的患者由于胰島素功能障礙，蛋白質合成不足及消耗增加，使得血清蛋白質進一步降低[7，10]。在CAP研究中，Parthasarathi 等[20]和Miyazaki 等[21]研究發現，血清ALB 降低與患者的病情嚴重程度相關，是CAP 患者死亡的危險因素；Zhang 等[19]研究也發現，PA 是CAP 患者30 d 病死率的獨立危險因素。盡管ALB 和PA 都是預測CAP 預后的良好指標，但是與ALB 相比，PA 的半衰期更短，約為2 d，它受肝臟疾病的影響較小，且在治療過程中不受輸注白蛋白的影響，因此，PA 是評估和監測炎癥負擔和營養狀況的更敏感的指標。1 項納入了9 項研究包括2 104 名患者的薈萃分析表明，在COVID-19 患者中，預后不良的患者血清PA水平較低，且PA 每降低1 mg/dL，預后不良的患者就會增加1%[22]。本研究發現，合并糖尿病的CAP 患者較單純CAP 患者ALB、PA 明顯降低，特別是死亡組的患者下降的趨勢更明顯，這與Huang等[10]，陳亮等[7]的研究顯示CAP 合并糖尿病患者ALB 水平明顯降低一致。但是PA 在CAP 合并糖尿病中的研究相對較少，本研究在死亡的多因素回歸分析中顯示，PA 是合并糖尿病的CAP 患者的一個保護性因素，PA 水平降低是住院期間死亡的獨立危險因素，且經過ROC 曲線分析顯示，當PA 為91 mg/L 時，對住院期間死亡的預測效能最好，靈敏度和特異度分別為84.2%、81.2%。

3.3 糖尿病對CAP 患者臨床結局的影響

在臨床結局方面，有研究[23]證實，糖尿病是CAP 患者長期病死率升高的獨立危險因素，筆者的研究也發現，與單純CAP 患者相比，合并糖尿病的CAP 患者住院期間更易使用呼吸機輔助通氣，且通氣時間更長，ICU 入住率及病死率更高，這與既往研究結果一致[7，10]。有研究表明，糖尿病的患者可能存在肺泡毛細血管和肺動脈的微血管病變，以及累及呼吸肌的自主神經病變，導致肺功能參數和呼吸肌力量明顯受損[24]，因此，這些患者病情往往更嚴重，預后較差。

綜上所述，合并糖尿病的CAP 患者較單純CAP 患者具有不同的臨床特征，且病死率高于單純CAP 患者，PA 是一個易獲取的化驗指標，在CAP 合并糖尿病的預后研究中報道的相對較少，本研究發現PA 水平下降是CAP 合并糖尿病患者死亡的危險因素，對住院期間死亡具有良好的預測價值，入院時檢測PA 有助于識別營養不良風險較高及炎癥反應較重的患者，并可采取相應的支持措施，改善預后，其在臨床實踐中的作用不容忽視。本研究不足體現在單中心病例對照回顧性研究，對于納入CAP 合并糖尿病住院期間死亡的病例相對較少，未來仍需開展多中心大樣本研究來進一步證實相關結論。