腎衰寧膠囊對糖尿病腎病患者血管內皮功能及微炎癥狀態的影響

莊揚名，李 婧

(1.北京同仁堂中醫醫院 中醫內科，北京 100051；2.北京同仁堂中醫醫院 內分泌科，北京 100051)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)患者如同時伴隨高血糖、高脂血癥、高血壓和蛋白尿等并發癥，可加速其腎臟損傷進程[1]。糖尿病是繼發性腎病中導致終末期腎臟病的主要病因。有研究顯示，腎病患者體內可發生微炎癥反應，微炎癥反應又與血管內皮功能損傷有關，加重患者病情，是增加患者死亡率的重要因素之一[2]。臨床在DN治療中十分重視調節患者微炎癥狀態，改善其內皮功能損傷。腎衰寧膠囊在提高腎功能方面具有顯著作用[3]，我們探討了腎衰寧膠囊對DN患者血管內皮功能及微炎癥狀態的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020-07—2022-05月就診于北京同仁堂中醫醫院的60例DN患者，均符合《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》中有關DN的診斷標準[4]及《中藥新藥治療消渴病(糖尿病)的臨床研究指導原則》、《中藥新藥治療慢性腎炎的臨床研究指導原則》中醫證候診斷標準。納入標準：中醫辨證為脾胃氣虛，濁瘀內阻證；年齡≥18歲；可配合研究治療者。排除標準：正在接受透析治療或有透析治療史、腎臟手術史者；合并心、腦、肝、造血系統或感染性等疾??；合并其他腎臟疾病者，如急慢性腎小球腎炎、腎病綜合征或腎積水等。采用隨機數字表法分為對照組及觀察組各30例，對照組中男17例，女13例；年齡45～72歲，平均(53.76±8.24)歲；病程5～10年，平均(7.32±1.55)年。觀察組中男18例，女12例；年齡46～70歲，平均(53.22±8.37)歲；病程5～12年，平均(7.59±1.49)年。2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

對照組：給予基礎治療，嚴格把控飲食，推薦低糖、低蛋白、低磷、低脂飲食食譜，控制血糖、血壓水平，治療3個月。觀察組：在對照組治療基礎上給予腎衰寧膠囊(云南雷允上理想藥業有限公司，國藥準字Z53021547，0.35 g*12粒*2板)，處方組分：太子參、半夏、茯苓、丹參、紅花、黃連、陳皮、大黃、牛膝、甘草，4～6粒/次，3次/d，連續治療3個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 腎功能水平

于治療前及治療3個月后測定血肌酐(serum creatinine，Scr)、血清胱抑素C(serum cystatin C，Cys C)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)及24 h尿蛋白定量(24 h urine total protein，24 h U-TP)水平。

1.3.2 血管內皮功能及微炎癥因子

于治療前及治療3個月后取患者清晨空腹肘部靜脈血3 mL，4 000 r/min離心10 min，取血清置-80 ℃冰箱保存，酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測定血清內皮素-l(endothe1in-1，ET-1)、一氧化氮(nitric oxide，NO)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)。

1.3.3 中醫證候評分

以《中西醫結合治療糖尿病之中醫證候分診標準》作為依據，中醫證候包括倦怠乏力、氣短懶言、肢體困重、肢體麻木、口唇紫暗、大便溏瀉等。每個癥狀程度評分標準為重度(3分)、中度(2分)、輕度(1分)和無癥狀(0分)，評分越高則表示病情越重。

1.3.4 不良反應

觀察皮疹、流感癥狀、發熱及泌尿道感染等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 治療前后腎功能水平變化比較

2組患者治療后Scr、Cys C、BUN、eGFR及24h U-TP水平均較治療前有所改善，觀察組優于對照組(P<0.05)(表1)。

表1 治療前后腎功能水平變化比較

2.2 治療前后血管內皮功能變化比較

2組患者治療后ET-1水平較治療前降低，NO水平較治療前升高，觀察組優于對照組(P<0.05)(表2)。

表2 治療前后血管內皮功能變化比較

2.3 治療前后微炎癥因子變化比較

2組患者治療后TNF-α、CRP、IL-1及IL-6水平均較治療前降低，觀察組低于對照組(P<0.05)(表3)。

表3 治療前后微炎癥因子變化比較

2.4 中醫證候癥狀積分改善情況比較

2組患者治療后中醫證候癥狀積分均較治療前降低，觀察組低于對照組(P<0.05)(表4)。

表4 中醫證候癥狀積分比較分)

2.5 治療期間不良反應發生情況比較

2組患者不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)(表5)。

表5 治療期間不良反應發生情況比較 n(%)

3 討 論

糖尿病發病率在慢性病中占比較高，DN是導致終末期腎病主要原因之一[5]。近年來，對DN病理生理過程的認知有了較大提高，有觀點認為代謝及血流動力學改變是DN主要發病原因[6]，免疫介導的炎癥反應參與糖尿病及其并發癥的病理生理過程[7]。雖然DN被認為是非免疫性疾病，但免疫和炎癥機制在病情進展中發揮重要作用[8]。DN患者腎功能受損，不僅致使機體腎臟喪失原有代謝功能，還可引起機體生化過程紊亂，毒素無法自主排出。

持續存在的高血糖狀態可損害DN患者腎實質，出現早期超濾過，導致腎小球硬化并損傷腎小管[9]。西醫治療DN方案主要為降血糖、降血壓及降血脂，可改善病情，但腎臟病變惡化占比仍較大[10]。中醫認為DN為本虛標實之病，氣陰虛、脾腎虛為本，濁毒、血瘀、氣滯及痰濕為標，久病入絡，病在腎之絡脈，氣滯、痰濕、血瘀貫穿始終[11]。有學者將“微炎癥狀態”歸為中醫學“瘀血、濁毒”范疇[12]。腎衰寧膠囊具有益氣健脾、活血化瘀及通腑泄濁之功效[13]，太子參入脾肺經，健脾益氣，大黃清熱瀉火解毒、攻下及活血，兩者合用益氣健脾、通腑降濁，為君；紅花活血通經、散瘀止痛，丹參活血化瘀，茯苓健脾和胃、寧心安神，牛膝活血祛瘀、補肝腎、強筋骨，為臣，通絡活血；處方攻補兼施，其功效與DN病機相吻合[14]。太子參還具有抗氧化、保護腎臟等功效，可減少殘余腎功能消耗?，F代藥理學研究證實，腎衰寧膠囊可有效降低血清Scr、BUN水平，提高血漿蛋白含量，改善患者營養狀態，修復腎小管上皮細胞，調節機體代謝和免疫功能，避免病情惡化[15]。本研究結果顯示，2組患者治療3個月后腎功能均較治療前改善，觀察組優于對照組，表明腎衰寧膠囊可有效改善DN患者腎功能。

DN患者腎血管內皮損傷，高血壓、高血糖、氧化應激反應等均是導致損傷的相關因素[16]，疾病早期舒血管物質及縮血管物質表達失衡，NO活性下降，ET-1表達增加。DN患者早期血管壁的緊張程度或張力增高，縮血管物質生成較多，刺激NO生成，NO隨DN病程變化而變化，即早期NO代償性合成增加，晚期合成減少[17]。ET-1是已知最有效的血管收縮劑，研究表明ET-1在糖尿病大鼠腎臟中呈高表達[18]，ET-1可能通過促纖維化和促炎性參與糖尿病血管疾病的發生，在動物模型和人類慢性腎病患者中ET-1均呈高表達[19]。ET-1具有調節心血管系統、穩定血管張力的功能；NO可有效提高血管內皮細胞修復能力，減輕血管張力。本研究中，治療后2組患者NO水平均升高，ET-1水平下降，觀察組變化更顯著，表明腎衰寧膠囊輔助治療DN可改善及優化血管內皮功能，可能與其可拮抗氧自由基、減輕血管內皮氧化應激損傷有關。

細胞因子可調節炎癥和免疫反應，慢性炎癥和先天免疫系統激活與糖尿病發病及微血管并發癥密切相關，研究表明TNF-α、CRP、IL-1及IL-6參與了DN病程進展[20]。微炎癥通過多種途徑使腎臟致損，TNF-α可激活第二信使系統、轉錄因子、合成細胞因子、生長因子、TNFR1受體、細胞黏附分子、參與其他炎癥介質合成的酶、急性期蛋白和MHC[21]，在DN進展中起重要作用。IL-6可刺激血管活性物質加速釋放，促進腎小球系膜細胞增長并增加內皮細胞通透性[22]。CRP是微炎癥可靠指標，當DN患者微量尿蛋白升高時，CRP亦升高。本研究結果表明，觀察組治療3個月后炎癥指標較治療前顯著下降，較對照組更低，表明腎衰寧膠囊可調節DN患者微炎癥狀態。腎衰寧膠囊中大黃、丹參的提取物可顯著改善DN患者微炎癥和氧化應激狀態。茯苓是具有生物活性的多糖體，可激活細胞免疫反應，提高機體對抗原的清除力，修復腎小球基底膜損傷的同時降低尿蛋白水平。

本研究中，治療后觀察組中醫證候癥狀積分較對照組更低，表明腎衰寧對DN患者中醫證候具有顯著改善作用。同時，本研究結果表明腎衰寧不增加不良反應發生風險，用藥安全性良好。

綜上，腎衰寧膠囊輔助治療DN可提高臨床療效，有效保護患者腎功能，緩解微炎癥反應，改善血管內皮功能及中醫證候評分，具有良好的用藥安全性。