基于心-脾-腸軸探討腸道菌群與冠心病的相關性*

陶文娜，施立娜，佟旭，張澤

1 遼寧中醫藥大學 遼寧沈陽 110847

2 遼寧中醫藥大學附屬醫院 遼寧沈陽 110032

冠心?。–oronary Heart Disease，CHD）是一種危及生命的心血管疾病，嚴重影響患者的生活質量，主要病理基礎是冠狀動脈粥樣硬化（ Atherosclerosis，AS），炎性反應、脂質浸潤促使AS斑塊的形成，導致冠狀動脈狹窄甚至閉塞進而引起心臟組織缺血、缺氧，甚至壞死?，F代醫學通過積極控制諸如吸煙、高血糖、高血壓、脂代謝紊亂等CHD的危險因素降低其發病率。腸道菌群是組成腸道微生態系統的重要部分之一，目前眾多研究表明AS的發生發展與腸道菌群的組成結構、功能狀態密不可分?；谥嗅t學理論認識和現代醫學腸道菌群研究進展，并結合現代人們生產生活方式與CHD的發病特點，筆者認為心-脾-腸與CHD的發生發展有著十分緊密的聯系，文章就心-脾-腸軸以及腸道菌群與CHD的相關性作出綜述。

心-脾-腸軸的中醫學內涵

整體觀念是中醫學的精髓，傳統醫學認為人體是個有機統一的整體，生理病理在五行的軌道上都遵循著這一內涵，氣血、陰陽、臟腑相互影響?；谡w觀念這一核心思想，心、脾、小腸在藏象、五行、經絡等生理病理狀態都有著直接或間接的聯系。

1 臟腑相關

國醫大師鄧鐵濤教授基于《內經》中“五臟相通，移皆有次”提出了五臟相關、心脾為主的學術觀點，認為心與脾胃聯系密切，心臟為本，他臟為標?！端貑枴吩疲骸靶纳?，血生脾”。五行屬性上心為火，脾為土，火生土，心火生脾土，心脾二者為母子關系，火性炎上，在上者宜降之，故心火下能溫脾土。

心與小腸互為表里，心之氣通于小腸，小腸之氣亦通于心。心主血脈，小腸化物功能得益于心陽之溫煦，心血之濡養；小腸主泌別清濁，將精華部分經脾氣向上轉輸于心以供養心脈，將重濁之糟粕水液下輸大腸與膀胱[1]。正如《醫經精義便讀》所載：“……食物在小腸皆化為液……遂上奉心而生血，所以小腸為心之腑，乃心所取材處”。

在古代解剖學中“脾與胃以膜相連”，而“胃之下有小腸，小腸下有大腸”?！鹅`樞·本輸》有“大腸、小腸皆屬于胃?！壁w雙壁在《銀海精微補》中闡述道：“考《內經》、東垣、肯堂、叔和諸論，乃知……脾與小腸通，脾病宜瀉小腸，小腸病宜潤脾土”?！夺t學入門》也提到“脾與小腸相通?！薄端貑枴り庩栯x合論篇》中六經開闔樞理論所述“太陽為開，陽明為闔，少陽為樞；太陰為開，厥陰為闔，少陰為樞”，脾屬太陰，小腸屬太陽，太陰太陽為開端，又根據經脈循行，三陰通三陽，表明脾與小腸相通，化生的精微物質上輸至脾，“小腸受盛五谷，使化精汁，以上奉于心而化血”。

心與小腸互為表里，脾與胃相表里，大腸、小腸屬于胃，故心、脾、腸三者相通?！靶?脾-腸”軸傳承并創新發展中醫學整體性思維，將上焦之心、中焦脾胃和下焦之腸腑聯系在一起，通利三焦，融會氣血。心、脾、腸以血為載體，以脈道為通路，互通互用?！端貑枴れ`蘭秘典論篇》）曰：“承奉胃司，受盛糟粕，受已復化，傳入大腸，故云受盛之官，化物出焉?！睆埦霸涝凇额惤洝げ叵箢悺分羞M一步闡釋道：“小腸居胃之下，受盛胃中水谷而分清濁……脾氣化而上升，小腸化而下降，故曰化出焉?！憋嬍硰目?、食道再入胃運化，脾為中軸過濾精微物質，其清者向上輸布心肺，奉心化生血液，濡養肢體百??；其濁者向下輸布小腸，小腸泌別清濁，其清輕者上達心脾，其重濁者排出體外，即所謂“清陽出上竅，濁陰出下竅”?！端貑枴び駲C真臟論篇》中言：“五臟受氣于其所生……心受氣于脾，傳之于肺，氣舍于肝，至腎而死?！逼⑽附〉靡哉＿\化輸布水谷精微，則心氣血充盛，病去正安。由此可見，心血得益于脾之“散精”與小腸之“泌清”方源源不絕，而脾與小腸功用的得力發揮離不開心“主血脈”的生理功能，三者合而為力使得血脈充盈[2]。

2 經絡相連

《靈樞·經脈》云：“小腸手太陽之脈……入缺盆，絡心，循咽，下膈，抵胃，屬小腸”?！靶氖稚訇幹}，起于心中，出屬心系，下膈絡小腸?！毙暮托∧c通過經絡循行形成表里絡屬關系?！暗治浮庇终f明胃與小腸相關聯，脾胃互為表里，故脾與小腸相通。脾經與心經為母子經關系，其二者通過五行生克制化，互相影響?！端貑枴分兄赋觥拔钢蠼j，名曰虛里，貫鬲絡肺，出于左乳下，其動應衣，脈宗氣也”。脾絡胃注心，腸抵胃絡心，經脈相連，經絡的連屬是脾胃與心息息相關的基礎。心、脾、小腸之間除了在十二正經上有關聯，還有無數的孫絡浮絡起到橋梁和紐帶作用來溝通彼此。

從經脈流注來說，足太陰脾經、手少陰心經、手太陽小腸經分別當令于巳時、午時、未時。巳時（9～11點）脾經經氣最為旺盛，自隱白穴至大包穴，從心中交接，流注到心經；午時（11～13點）心經經氣最為旺盛，自極泉穴至少沖穴，從手小指端交接，流注到小腸經；未時（13～15點）小腸經經氣最為旺盛[3]；氣血由脾經流注于心經，再傳于小腸經，太陰經、太陽經少氣多血，少陰經少血多氣，心、脾、腸在氣血上互補互用，維持整體氣血陰陽平衡。

3 病理相及

心與小腸病理上相互影響，心經實火，可移熱于小腸，而見尿赤、尿痛等小腸實熱之象，反之，小腸有熱，可循經上炎可致口舌生瘡，亦可影響心主神明的功能，如 《王氏醫存·卷八》曰： “臟中，小腸熱皆上行，故不能眠也”?！夺t法圓通·卷之二》曰：“心與小腸為表里，心熱甚而小腸受之，熱伏小腸……流行失職，而小便遂不利也”?！秱s病論·心臟方心虛實第二》中記載“左手寸口人迎以前脈陰陽俱虛者，手少陰與巨陽經俱虛也。病苦洞泄，若寒少氣，四肢厥，腸澼，名曰心小腸俱虛?！逼⑽高\化之能失司，升降之功失常，可禍及腸腑。小腸清濁不分，其清者從大腸走而成泄瀉；小腸泌濁功能紊亂，大腸糟粕輸送失常，腸中物質久留不化，釀生痰濕，可循經阻塞心脈?？梢?，心、脾、腸病理上相互影響。

心-脾-腸軸與CHD的關系

心、脾、腸互為病，實為胸痹心痛的一種內在發病機制。正所謂“牽一發而動全身”，心-脾-腸軸乃一有機整體，若是有一系統出現異常，常會累及其他兩個系統。小腸主泌別清濁，若該功能失職，水谷精微吸收減少，無以濡養心脈，且小腸主津，若津液過盛則易生痰飲水濕從而痹阻心脈，不通則痛；若津液過少則心脈失養，不榮則痛[4]。脾在志為思，憂思傷脾，致脾胃損傷，脾無以運化水濕，“濕勝則陽微”，濕性黏滯，易阻滯氣機，阻遏心陽，變生諸癥，可出現胸痛[5]。陳永等從深理解“思則氣結”，認為過慮、精神內耗所致的氣結會引發脂質代謝紊亂、血小板活化，這些都是心腦血管疾病的關鍵因素[6]。CHD是臨床上常見的老年群體多發病，其主要發病基礎是AS，現代醫學針對AS 發病危險因素首先研究的就是血脂的異常，而血脂歸屬于中醫學名詞“膏脂”“濁”。明清醫家認為清陽之位胸中為濁所擾，影響升降功能則發為胸痹?！吧w脾主濕，濕動則為痰”（《景岳全書·雜癥謨》），若脾失健運，脾胃升降失常，水濕潴留，久凝為痰[7]；在病理狀態下，飲食物不能被小腸吸收且小腸的分清別濁功能失調，導致水谷精微不能被脾吸收轉輸送達至心，導致血液生成乏源，而心血停滯化瘀可傳至小腸，導致小腸生理功能失司，“清氣不升，濁陰不降”，內蘊機體，濁邪客于膜原之中、絡血之間，致血液滯澀不行，長期稽留，不通則痛，進一步加重病情，正是與“心-脾-腸”功能失調相關，心不行血則生瘀，脾不運化則成痰，小腸不利則留濁，瘀痰濁蘊結脈內引發AS從而導致CHD[8]。心-脾-腸軸的病理影響導致了CHD的發生。

腸道菌群與CHD的相關性

越來越多研究表明，腸道菌群失調與肥胖、糖尿病、心腦血管疾病、胃腸道疾患和自身免疫性疾病等具有一定的相關性。動脈粥樣硬化和人體腸道微生物群的狀態是動態相關的，腸道菌群由多種細菌組成，在維持體內平衡中起著重要作用?，F多認為動脈粥樣硬化的發病機制之一是以全身炎癥為基礎的[9]。腸道菌群為研究CHD提供了新的切入點，有關腸道菌群的深入研究將為闡明中醫藥防治CHD的作用機制提供新的途徑和靶點[10]。

1 腸道菌群誘發CHD

人體體表、腸道、口腔、陰道等環境都有聚集著大量的微生物，近10年來，基因測序技術的出現使得科學家們得以深入挖掘腸道菌群這一領域，腸道菌群在人體生理病理中發揮著不容小覷的作用，與心血管、脾胃、精神等多種系統疾病有著隱密的聯系。

腸道菌群總重可達1.5公斤，是存在于人體中最大的微生物群，是在長期進化過程中，各類菌群相互制約平衡，維持相對穩定的極其復雜的微生態系統，在人類健康和疾病中的作用已經受到了相當大的關注。腸道微生物群以擬桿菌門為主，其次是厚壁菌門、變形菌門、放線菌門和疣微菌門[11]。大量研究表明，腸道菌群與CHD呈高度相關之態，腸道菌群能夠通過產生多種代謝物影響CHD的發生。腸道微生物依賴形成與促進動脈粥樣硬化和血栓形成的代謝物三甲胺n-氧化物（TMAO）與心血管疾病之間存在機制聯系。血漿TMAO水平的升高可能會增加血液黏度，是心腦血管不良事件的獨立危險因素。以社區人群為基礎開展的 EPIC-Norfolk 顯示，中年健康人群中，TMAO及其膽堿的血漿水平上升與發生心血管的風險程度密切相關，獨立于傳統風險因素[12]。另外，諸多研究表明：①TMAO可能會調節膽固醇和固醇代謝[13]；②TMAO可能使腎小球濾過率降低，并可能損傷葡萄糖耐受性[14]；③TMAO可能升高動脈血壓[15]；④TMAO可能是通過促進腸道上皮通透性增加介導慢性炎癥反應[16]；⑤TMAO還有可能是經由血管內皮細胞焦亡途徑誘發CHD[17]；⑥TMAO還可能影響鈣離子釋放和血小板高反應性，增加血栓風險[18]?？傊?，上述研究都揭示了TMAO誘導動脈粥樣發生可能的機制。

除了TMAO，其他代謝產物如膽汁酸、脂多糖、短鏈脂肪酸（SCFAs） 等均會加快動脈粥樣硬化的進展。在生理方面，腸道中的一些正常菌群所產生的酶可以加速降解膽固醇，并且可通過發酵產生SCFAs來抑制肝臟合成酶的活性，調節膽固醇在血和肝臟中的重分布來降低血脂，還可通過產生結合膽汁酸的水解酶來影響腸肝循環，降低血中膽固醇。而在病理方面，高脂血癥又是一大影響CHD的致病因素[19]，會影響正常菌群的生長與消亡，從而改變腸道微生態。相關研究發現CHD患者的 SCFAs 水平與非CHD患者表現有所差異，CHD組中戊酸水平明顯高于對照組，然而丁酸和丙酸水平較對照組低，乙酸水平差異表現不突出。

Tao Zhang等對306例輕度冠狀動脈狹窄患者進行了16S RNA基因測序分析，基于主成分分析（PCA）和隨機森林算法的方法，他們確定了多種因素對腸道微生物譜的干擾（包括年齡、性別、BMI和高血壓），這些因素可能對CHD的發展有顯著影響，急性心肌梗死組孢子桿菌和艾森貝吉氏菌的微生物指標與臨床指標肌酸激酶（CK）和血球蛋白均呈正相關，厚壁菌門毛螺菌科Dorea菌作為急性心肌梗死的對照指標，與CK呈負相關，與血紅蛋白（Hb）呈正相關[20]。WangDan等人采用孟德爾隨機化研究（MR）確定特定細菌分類群對CHD/心肌梗死（MI）的因果效應，并確定所涉及的中介因素，發現RuminococcusUCG010豐度增加導致CHD和MI的風險降低，在元分析中都有一致的結果[21]。有學者對中國新鄉農村19名CHD患者和19名健康居民的腸道微生物進行了鳥槍宏基因組測序，發現擬桿菌門在CHD人群中的相對豐度顯著低于健康人群，未分類的屬和種的相對豐度顯著高于健康人群。此外還發現低密度脂蛋白和腰圍與集群成員有顯著的正相關[22]。

在飲食、年齡、緊張、環境、疾病狀態等多種因素作用下，腸道菌群構成會隨之變化，表現在有益菌種與有害菌種的比例上，有害菌種比例上升則會引發疾病[23]。也就是說，CHD多種危險因素的影響會改變腸道菌群的構成，也反映出二者之間的高度聯系。有研究發現CHD患者更常食用富含左旋肉堿和磷脂酰膽堿的食物如紅肉、乳制品、蛋類和魚類等，對應的在其腸道中微小疣球菌科和腸桿菌科的細菌數量顯著增多，瘤胃球菌屬和梭菌 XIV 也表現出類似的變化，同時 TMAO的含量顯著高于健康人[24]。與生活在不同海拔地區的同樣患有CHD的漢族患者和藏族患者相比，藏族患者比漢族患者GMα多樣性更明顯，其腸道瘤胃球菌屬，霍爾德曼氏菌屬和梭狀芽胞桿菌屬等的細菌豐度較高，其普雷沃氏菌屬豐度也較漢族人高[25]。且某項研究成果顯示，中成藥冠心寧片的活血通脈，化瘀養心作用可能和腸道菌群有關，冠心寧片能調節菌種的相對豐度，下調腸桿菌科、變形桿菌屬和埃希菌屬的相對豐度，上調普雷沃氏菌科的相對豐度，并且可以上調SCFAs，下調鵝去氧膽酸、血清氧化三甲胺（TMAO）以及糞便三甲胺代謝產物，通過抑制生成炎癥因子從而達到減少脂質堆積、緩解AS病變的作用[26]。

由此可見，諸多CHD危險因素可以導致腸道菌群的紊亂，而腸道菌群的紊亂又直接或間接地導致了CHD的發展，這正是現代醫學對中醫學“心-脾-腸”理論的有力印證，同時，也提示學者可以通過對腸道菌群的干預和治療，降低腸道菌群及其代謝產物水平，抑制動脈粥樣硬化的進程，從而治療CHD。

2 從脾論治改善腸道菌群治療CHD

腸道菌群雖部位在腸，功能屬脾胃[27]。脾為氣血生化之源并且運化水谷精微為其極為重要的一項生理功能，這與腸道菌群代謝、吸收功能不謀而合?；谛?脾-腸軸與CHD的緊密聯系，脾生理功能失常會導致腸道菌群失調，腸道菌群失調是脾藏象表現之一，從脾論治以改善腸道菌群來達到防范與治療CHD的目的。

2.1 健脾養心 脾主運化，《血證論》曰：“脾經化汁，上奉心火，心火得之，變化而赤是為血”。脾胃生成運化水谷，化而為赤，心脈得養，其與腸道菌群消化、吸收的功能相一致，李杲認為：“百病皆由脾胃衰而生也?！逼⒔t正氣足，病邪無從犯，即所謂四季脾旺不受邪，《靈樞·本神》又云：“脾氣虛則……五臟不安”，其與腸道菌群免疫防御功能有殊途同歸之意。CHD的病理基礎主要是AS，而其與中醫學中的“痰濁”“血瘀”“水濕”等病理產物密不可分，濁邪上犯于心，痰、濕、水、瘀、飲等陰濁之物產生的關鍵就是脾運化失常，因此治療以健脾運脾化濁為主，健脾補氣藥物已被證實可調節腸道菌群[28]，臨床上常用人參、黃芪、龍眼肉、茯神、當歸、丹參等藥物，意在健脾，以免氣血生化乏源；再加薤白、半夏、栝樓、茯苓、山藥等藥物散胸中陰寒、寬胸中陽氣以通陽化痰；尚可增加疏肝解郁之品，心血管疾病與精神情志休戚相關，代表方劑逍遙散中柴胡、薄荷理氣疏肝，當歸補血和血，芍藥養肝柔肝，肝脾同調，即“抑木培土”之意。

2.2 益生菌和益生元 益生菌是胃腸道中的一類對宿主有益的活性微生物，可以干擾腸道菌群的功能和組成，激活免疫系統，抑制相關炎癥因子的釋放，起到保護心血管的作用。有實驗研究表明治療AS家兔時選用足三里、關元、內關等調理脾胃的穴位并進行電針療法，發現致病菌大腸桿菌減少，乳酸桿菌和雙歧桿菌等益生菌增加，重新恢復腸道菌群穩態，抑制AS的發展[29]。在常規CHD藥物治療之外，聯用雙歧桿菌 Probio-M8，能有效降低血漿TMAO水平，增強臨床療效[30]。

2.3 飲食療法 不良的飲食方式滋生痰濁、瘀血，痹阻心脈，發為胸痹。飲食療法為進一步研究冠心病的預防和治療提供了可行的途徑[31]?？砂l酵纖維和植物多酚的高攝入能夠有效調節腸道微生物，正在成為降低 CHD 風險的有效工具。

隨著腸道微生態為CHD的防治帶來新的思路和機遇，中醫藥治療往往通過多個靶點干預起效，不少研究人員將著眼點放在中藥單體及復方制劑上，某些中藥鮮品含有的活性益生菌可直接參與菌群調控，以瀉火、祛痰、理血為主要功效的中藥單體或者復方制劑能夠調整腸道微生物環境、降低 TMAO、升高SCFAs，改善相關血清學指標[32]。大健康理念的提出，與中醫學“治未病”理念不謀而合，而未病先防在心血管領域顯得尤為重要。作為藥食同源的山楂，歸屬足太陰、陽明經，有健脾消食導滯之能，現代醫學發現山楂能有效糾正高膽堿飲食模型的小鼠血脂紊亂，抑制腸道菌群，減少泡沫細胞形成，抑制斑塊形成[33]。葛根已成為臨床上用于治療心血管疾病的常見中藥，其內含的活性成分葛根素能多通路、多靶點發揮其抗AS、擴血管、調節血脂等藥理作用[34]。

總結與展望

“心-脾-腸”軸理論是以臟腑與經絡的生理病理為內在聯系，基于中醫學“整體觀念”的基本特點，把心、脾、腸聯系在一起，當傳統醫學無法做到防治CHD最優解，人們就把熱點轉移到在心腦循環展現作用的腸道菌群上來?！靶?脾-腸”軸的理論內涵長期指導臨床實踐，現代醫學的許多理論都源于中醫古籍經典，如腸道菌群的代謝、吸收與參與免疫調節作用都離不開中醫“小腸受盛化物”、“脾主運化”等生理功能，毫無疑問，在借助科學技術的現代醫學飛速發展的今天，中醫學理論也不失其真諦與前瞻性，但是鑒于心腦血管這種危險系數較高的疾病更應注重中西醫結合治療。實踐告訴我們，當腸道微生物環境失衡時，機體的代謝功能受損從而導致疾病的發生，亦或是多種因素可導致腸道菌群構成發生變化進而誘發CHD，因此腸道菌群無論是在CHD診斷、治療還是預防中占有一定的地位。CHD患者的腸道菌群雖然都存在著或多或少的改變，但是CHD能否引起腸道菌群的改變還需要更多的臨床實驗證據，相信隨著代謝組學和分子生物技術的發展，這一問題能被慢慢挖掘。