基于“治痿獨取陽明”理論探討乙酰膽堿與缺血性腦卒中后偏癱的關系*

楊正寧，何 旭，姚 震，解曉霞，陳 鈞

1 陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046； 2 眉山市中醫醫院，四川 眉山 620000；3 陜西省中醫醫院，陜西 西安 710000

卒中患者中缺血性腦卒中占比最大，其中有50%的人會因偏癱而導致行動不便［1］。缺血性腦卒中后偏癱可能由腦損傷部位，卒中后的情緒狀態、環境變化等社會心理、生理學因素造成。目前，治療缺血性腦卒中后偏癱的方法主要有藥物治療、運動療法、針灸療法和推拿療法等［2］。由于缺血性腦卒中后出現的偏癱等后遺癥會嚴重影響患者的身心健康，使患者逐漸喪失生活自理能力，降低生活質量，因此尋找有效治療該病的方案顯得尤為迫切。臨床上，乙酰膽堿相關的抗膽堿酯酶類藥物已被廣泛地應用于重癥肌無力的治療，但目前尚未有應用于治療缺血性腦卒中后偏癱患者的臨床數據?；诖?，本研究從“治痿獨取陽明”理論入手，探討乙酰膽堿的作用與改善缺血性腦卒中后偏癱的相關性，以期為缺血性腦卒中后偏癱提供更多的臨床診療思路。

1 缺血性腦卒中后偏癱與痿證具有相似的病因病機和臨床表現

缺血性腦卒中歸屬于中醫學“中風”的范疇，缺血性腦卒中后偏癱是由于中風后正氣虧虛，臟腑失調，氣血運行不暢致使痰阻血瘀，經脈無法環流，筋脈肌肉失去濡養，進而出現半身不遂等癥狀［3-4］。李國輝等［5］認為，中風后偏癱是以肝腎虧虛、水不涵木為基本病機，又可因風、火、痰、瘀而致病，最終導致氣血運行不暢，筋脈肌肉失于濡養。由于缺血性腦卒中后偏癱患者需要長時間臥床休息，因此容易出現廢用性肌肉萎縮和關節僵硬的癥狀。中醫認為痿證是指肢體筋脈弛緩，軟弱無力，日久不能隨意運動而致肌肉萎縮的一種病證。導致肢體萎軟的原因十分繁雜，外感濕熱、勞倦色欲、內傷情志都能耗傷內臟精氣，導致筋脈失養，產生痿證。痿證的病機要點主要包括脾胃虛弱、肺熱津傷、熱毒熾盛、肝腎髓枯、濕熱浸淫等5 種，亦有夾瘀、夾積、夾痰等。病位在筋脈肌肉，與肝腎肺胃關系最為密切，病久可涉及五臟。因缺血性腦卒中后偏癱與痿證都具有臟腑虧虛的病機，又都可因痰、瘀而致病，且病位都在筋脈肌肉，都出現了肌肉萎縮等癥狀。陽明脾胃，居中央，灌四旁，四肢筋肉病變可從脾胃入手治療。因此“治痿獨取陽明”作為痿證的治療大法，也可用于治療缺血性腦卒中后偏癱。

2 “治痿獨取陽明”理論的病因病機

《靈樞·本輸》篇云：“大腸屬上，小腸屬下，足陽明胃脈也。大腸小腸，皆屬于胃，是足陽明也?！保?］《傷寒論》中有：“陽明之為病，胃家實是也?！保?］中醫認為，“胃”包括解剖學中的胃和腸道，陽明為病是由于胃腸邪氣盛實和胃腸因虛致實所致。歷代醫家認為，“陽明”與痿證之間存在密切關聯，甚至將“治痿獨取陽明”列為痿證的治療大法。通過查閱古籍，筆者認為“陽明”致痿主要與以下三個方面有關。

2.1 脾胃虧虛，精傷骨痿《靈樞·痿論》篇曰：“陽明者，五臟六腑之海，主潤宗筋，宗筋主束骨而利機關也……故陽明虛則宗筋縱，帶脈不引，故足痿不用也?！保?］陽明是五臟六腑營養的源泉，能濡養宗筋，宗筋主管約束骨節，使關節運動靈活。所以陽明經氣血不足則宗筋失養而弛緩，帶脈也不能收引諸脈，兩足便痿弱不用。腎藏精，主骨生髓。腎所藏的先天之精依賴脾胃化生的后天之精的滋養才能得到不斷地補充。腎中精氣充盈才能充養骨髓，骨才能正常生長發育。若脾胃虧虛，運化無力，受納腐熟功能失常，則后天之精便無法化生，腎中精氣就會失去充養?！鹅`樞·本神》篇云：“精傷則骨酸痿厥?！薄鹅`樞·口問》篇又云：“下氣不足則乃為痿厥心悗?！保?］精傷就會發生骨節酸楚，如果身體下部正氣不足，則會痿厥、心悶。

2.2 脾虛濕阻，化熱傷筋《素問·厥論篇》云：“脾主為胃行其津液者也?！保?］脾的功能是主管輸送胃中的津液營養，若脾虛運化無力，則津液不布，水濕內停，郁久化熱，以致濕熱中阻?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺撈酚性疲骸耙蛴跐?，首如裹，濕熱不攘，大筋緛短，小筋馳長，緛短為拘，馳長為痿?！保?］因濕邪重濁，頭部像有物蒙裹一樣沉重，若濕熱相兼而不得排除，則傷害大小諸筋，而出現短縮或弛縱，短縮的造成拘攣，弛縱的造成痿弱?！端貑枴ゐ粽撈吩唬骸捌鉄?，則胃干而渴，肌肉不仁，發為肉痿?！保?］脾有邪熱，則灼耗胃筋而口渴，肌肉失養而麻木不仁，變生不知痛癢的肉痿。

2.3 食積傷脾，筋脈失養脾居中央，化生氣血，以灌四旁，四肢百骸皆賴其滋養，以保持正常功能?！端貑枴ゐ粽撈吩唬骸捌⒅魃碇∪??！逼饨∵\，則肌肉自然豐滿，四肢健壯有力。若脾病則肌肉萎縮不用，四肢倦怠無力。嗜食肥甘厚味后，飲食滯納在胃，致使脾胃功能減弱，運化失常，致使肢體筋脈失于濡養?！端貑枴ねㄔu虛實論篇》云：“凡治消癉、仆擊、偏枯、痿厥，氣滿發逆，肥貴人，則高梁之疾也?！保?］凡診治消癉、仆擊、偏枯、痿厥、氣粗急發喘逆等病，如肥胖權貴人患這種病，則是由于偏嗜肉食厚味所造成的。

3 “治痿獨取陽明”理論在痿證中的臨床應用

謝煥文［8］通過在補中益氣湯的基礎上進行加減，用以治療脾胃虛弱，肝腎虧虛的重癥肌無力患者，每日1 劑，水煎共取汁300 mL 分3 次服，服用30 劑后，患者四肢比前略有力，頸軟腰酸等癥狀稍改善，體力基本恢復，可以干輕活。張俊杰［9］在地黃飲子的基礎上進行加減，加大黃芪和當歸用量，取其補氣活血的功效，再合針刺陽明穴治療11 例痿證患者均收到滿意療效。楊勝輝等［10］用參苓白術散加減治療濕邪留戀，脾胃虛損，四肢肌肉失去濡養而致痿廢失用的傷寒恢復期患者。諸藥合用，共奏健脾和胃化濕之效，脾胃健旺，四肢百骸皆得以濡養，則痿自瘥。張介眉教授先用溫膽湯化裁8 劑，后用虎潛丸合黃芪桂枝五物湯化裁14 劑，治療痰瘀互結日久、肝腎精血損傷的痿證患者，經治療后患者四肢發涼癥狀消失，下肢無力情況好轉［11］。從以上“治痿獨取陽明”理論在痿證中的臨床應用可以看出，該理論被廣泛應用于治療痿證，但在缺血性腦卒中后偏癱患者中的應用較少。膽堿能系統的神經保護和神經修復作用及乙酰膽堿對胃腸的調節作用為“治痿獨取陽明”理論在缺血性腦卒中后偏癱治療的指導中提供了一種新思路。

4 缺血性腦卒中后偏癱的發病機制

缺血性腦卒中導致大腦相關區域內的血流量減少，進而引起腦組織受損，最終導致大腦功能喪失［12］。相關研究表明，缺血性腦卒中主要由動脈粥樣硬化引起，其發病機制主要包括腦內能量代謝紊亂、興奮性氨基酸的毒性、氧化/硝化應激、炎癥反應、細胞凋亡和自噬等［13］。缺血性腦卒中后，由于上運動神經元受損，來自上運動神經元的神經沖動不能轉到下運動神經元，導致下運動神經元支配的肢體發生功能障礙。一側上運動神經元受損，導致另一側肢體偏癱。錐體束及其伴隨的錐體束旁（錐體皮質脊髓）纖維的損傷可導致上運動神經元損害綜合征，其引起的肌肉無力和靈活性喪失是導致運動功能障礙的重要因素［14］。卒中后只要有大約20%的皮質錐體細胞存活，皮質脊髓系統內就會發生功能上有益的重組，內囊后肢的損傷［包括來自初級運動皮層（M1）的最密集的突起］與不良的運動結果密切相關，強調了皮質脊髓束的完整性對恢復上肢精細運動功能的重要性［15］。另有觀察發現，梗死部位在腦橋時，患者會出現頭面部及肢體麻木、肢體活動不靈、行走不穩、跌倒、面癱等偏癱癥狀［16］。缺血性腦卒中后出現偏癱的癥狀主要是由于卒中后與運動相關的腦組織和神經受損，因此對卒中后腦組織的修復和神經功能的保護能夠緩解卒中后偏癱的癥狀。

5 膽堿能系統的神經保護、神經修復作用參與缺血性腦卒中發生、發展及康復的整個過程

基底核中的膽堿能神經元是上行神經調節系統的一部分，擴散投射到大腦皮層的廣泛區域。了解這個神經調節網絡在皮層可塑性中的作用為提高卒中恢復的可塑性提供了一種潛在的策略［17］。乙酰膽堿是膽堿能系統的重要組成部分，是一種在軀體和副交感神經系統的神經纖維末端釋放的神經遞質，通過乙酰膽堿受體調節神經信號的傳遞，乙酰膽堿受體又包括煙堿型乙酰膽堿受體和毒蕈堿型乙酰膽堿受體。通過對膽堿能系統的探索，可以了解其在中樞神經系統中的作用機制。

5.1 乙酰膽堿在缺血性腦卒中后神經元膜修復和細胞存活中起著重要作用膽堿作為乙酰膽堿的前體物質，在缺血性腦卒中后神經元膜修復中起著重要作用。膜破裂是腦缺血中的主要病理生理事件，實現膜修復的能力是缺血再灌注損傷后缺血神經元存活的關鍵步驟。膽堿是磷脂合成中的限速因素，因此，及時的膜修復和細胞存活十分重要［18］。在神經細胞中，膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙?；傅拇呋饔孟潞铣梢阴Ｄ憠A，乙酰膽堿也可以在膽堿酯酶的作用下分解成膽堿和乙酸。因此，通過調控乙酰膽堿的合成與分解來調控體內的膽堿水平成為可能。相關研究表明，鈉葡萄糖轉運蛋白3 型在缺血后高血糖中的激活可能抑制腦缺血神經元損傷的發展，其神經保護作用可通過激活膽堿能神經元、釋放乙酰膽堿來實現［19］。另有觀察發現，M4 乙酰膽堿受體在調節基底神經節中的多巴胺釋放和信號傳導中起著核心作用，這些發現增加了紋狀體外部的乙酰膽堿來源，可以調節運動活動的可能性，M4乙酰膽堿受體活動可能是運動功能障礙的一種有效調節機制［20］。卒中后，腦內缺血部位的組織和神經會出現受損、壞死等改變，導致其支配的相關功能出現障礙，從而引起偏癱等癥狀。乙酰膽堿對卒中后的細胞存活和神經保護等作用有利于緩解偏癱癥狀。

5.2 膽堿能系統具有抗炎作用炎癥是缺血性腦卒中病理生理過程中的一個重要環節?，F代研究表明，缺血性腦卒中后的神經炎癥是影響缺血性腦卒中后神經功能恢復的一個主要因素。缺血性腦卒中后，由于細胞壞死和組織受損等多種因素導致巨噬細胞和小膠質細胞被激活而引起神經炎癥［21-22］。張業昊等［23］認為，缺血性腦卒中后，星形膠質細胞炎癥反應可能加劇急性期的缺血性損害。迷走神經是副交感神經系統的主要組成部分，是由80%的傳入纖維和20%的傳出纖維組成的混合神經。乙酰膽堿是迷走神經的主要神經遞質，可以通過依賴于α7煙堿乙酰膽堿受體的機制來限制人類巨噬細胞產生促炎性細胞因子［24］。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶介導的氧化應激已被證明在缺血性腦卒中后的致病過程中起主要作用，α7 煙堿乙酰膽堿受體激動劑可通過減少氧化應激來保護缺血性腦卒中后的腦損傷［25-26］。另有研究表明，乙酰膽堿-α7煙堿乙酰膽堿受體的抗炎途徑是動脈壓力反射的下游通路，參與了動脈壓力反射對缺血性腦損傷的神經保護［27］。乙酰膽堿的抗炎作用使其能夠參與卒中后受損神經的保護和修復，這有利于改善卒中后偏癱的癥狀，提高患者的生活質量。

6 乙酰膽堿與“陽明”具有緊密聯系并可參與腸-腦軸調節

在中醫經絡學說中，陽明經包括手陽明大腸經和足陽明胃經。腸-腦軸是連接腸道和大腦的信息交流網絡，腸道和大腦可通過生理生化上的多種方式進行對話?！端貑枴つ嬲{論篇》有云：“不得臥而鼻有音者，是陽明之逆也。足三陽者下行，今逆而上行，故息有音也。陽明者，胃脈也，胃者六腑之海，其氣亦下行。陽明逆，不得從其道，故不得臥也?！保?］陽明經脈之氣上逆，侵犯大腦可致人不得安臥。因此，陽明胃腸病變與中樞神經系統疾病的發生發展密切相關。

6.1 乙酰膽堿與“陽明”聯系緊密現代研究發現，乙酰膽堿可明顯興奮胃腸道平滑肌，使胃腸道平滑肌收縮幅度、張力、蠕動增加，并可促進胃、腸分泌。在胃腸道中，乙酰膽堿從具有膽堿乙酰轉移酶和囊泡乙酰膽堿轉運蛋白的興奮性腸運動神經元釋放，并引起胃腸道平滑肌收縮，膽堿能信號傳導是由平滑肌細胞表面的毒蕈堿型乙酰膽堿受體介導的［28］。研究表明，乙酰膽堿可減少腸道上皮對鹽和水的吸收，同時增加鹽和水的分泌［29］。模型組大鼠胃電節律失常時，胃竇肌間神經乙酰膽堿含量明顯減少［30］。當胃電控制活動對迷走神經刺激不敏感時，提示神經節前位點的乙酰膽堿耗竭［31］。因此，乙酰膽堿對維持正常胃肌電節律與胃運動密切相關?，F代醫學中人體內的胃和腸道等器官屬于中醫“陽明”的范疇，乙酰膽堿對胃腸道的相關作用機制表明其與“陽明”具有緊密的關聯。

6.2 乙酰膽堿參與腸-腦軸調節研究發現，腸道和大腦之間可以通過腸道菌群在神經調節、內分泌和免疫等機制上產生雙向交流，這說明腸道和中樞神經系統有著緊密的聯系［32］。研究表明，腦卒中通常會導致腸道蠕動障礙、腸道菌群失調、腸道“滲漏”、腸道出血甚至是腸源性敗血癥，這通常與不良的預后有關，而腸道炎癥和免疫反應在腦卒中的病理生理中起著關鍵作用，并且可能成為腦卒中治療的關鍵靶點［33］。腸道菌群是啟動腦損傷神經炎癥反應的關鍵調節因子，根據腸道菌群激活的免疫反應不同，可對腦卒中的預后產生有利或有害的影響，因此腸道菌群對腦卒中病情的發展起著重要作用［34］。另有觀察發現，大多數胃腸道疾病與缺血性腦卒中的發生存在緊密關聯［35］。缺血性腦卒中后偏癱主要是由卒中后腦組織受損引起，通過對卒中患者腸道菌群的調節或許會對其卒中病情帶來有益的影響。迷走神經的纖維描述了一種膽堿能抗炎途徑，該途徑能夠抑制外周炎癥并降低腸道通透性，因此很可能參與腸道菌群組成的調節［36］。乙酰膽堿可能通過調節腸道菌群的組成，進而對腦卒中病情產生有益的效果，改善卒中后腦組織的受損情況，從而使缺血性腦卒中后偏癱的癥狀得到緩解。由于缺血性腦卒中后偏癱與痿證具有相似的病因病機和臨床表現，所以乙酰膽堿參與對缺血性腦卒中后偏癱的治療思路與“治痿獨取陽明”理論的思想相似。

7 治療缺血性腦卒中后偏癱的新思維——從膽堿能系統入手保護和修復卒中后神經功能并調節胃腸功能

缺血性腦卒中后偏癱可由腦組織受損引起，相關研究指出缺血性腦卒中后偏癱的發生機制可能是由于病變累及了延髓內側、腦橋、中腦、胼胝體和大腦皮質等部位［37］。目前，與乙酰膽堿相關的抗膽堿酯酶藥主要應用于神經肌肉接頭異常造成的重癥肌無力等疾病。隨著對膽堿能系統在中樞神經系統中的神經保護和神經修復作用以及乙酰膽堿參與腸-腦軸調節作用的研究與日俱增，為乙酰膽堿與缺血性腦卒中后偏癱的治療之間架起了研究的橋梁。乙酰膽堿作為一種神經遞質，涉及人體的生長發育、認知功能和自身代謝等一系列生理活動的發生發展過程，從乙酰膽堿角度出發改善缺血性腦卒中后偏癱不失為一種新方法。

既往研究表明，乙酰膽堿作為一種神經遞質，參與正常胃肌電節律的維持，使胃腸道平滑肌收縮幅度、張力、蠕動增加，促進胃、腸分泌，參與腸道菌群的調節。多種研究結果表明，乙酰膽堿與“陽明”聯系緊密，并在缺血性腦卒中后神經元膜修復和細胞存活中起著重要作用，這有利于缺血性腦卒中后偏癱癥狀的治療。這一機制與中醫學的“治痿獨取陽明”理論十分相似，中醫認為疾病產生的總的病機是“陰陽失調”，治療疾病講究“整體觀念，辨證論治”。從調節乙酰膽堿入手，調節胃腸的分泌和運動，從而改善胃腸功能，使脾胃運化受納腐熟功能正常，則后天精氣充沛。脾胃為人體內氣機升降的樞紐，脾胃功能正常，則氣機運行正常，“陰平陽秘”，則疾病自除。

8 小結

腦卒中目前是世界范圍內第二大死亡原因，其中缺血性腦卒中占腦卒中總數的85%［1，38］。缺血性腦卒中后容易出現多種并發癥，包括運動障礙、感覺障礙、言語障礙、視聽障礙以及認知障礙等。隨著對乙酰膽堿研究的深入，發現其參與人體內許多系統的功能調節，包括中樞神經系統、心血管系統、胃腸道系統和泌尿道系統等?？傊?，可以肯定的是膽堿能系統為缺血性腦卒中后偏癱的治療提供了新的方法，隨著對膽堿能系統研究的進一步深入，有望研發出更多安全有效的治療缺血性腦卒中后偏癱的藥物。