小窩蛋白1與腦梗死相關性研究進展

李曉嵐　黃建敏

【摘要】 小窩蛋白1（caveolin-1，Cav-1）是小窩中的一種支架蛋白和膽固醇結合蛋白，是細胞膜穴樣內陷的主要結構成分，在脂質轉運、細胞生長分化、血管生成等方面有著重要的作用。Cav-1在中樞神經系統的內皮細胞、周細胞、星形膠質細胞等許多細胞中表達?，F有研究表明Cav-1與多種中樞神經系統疾病之間存在密切聯系，本文簡要概述Cav-1與腦梗死的關系。

【關鍵詞】 小窩蛋白1 腦梗死 動脈粥樣硬化 血管生成

Research Progress in the Correlation between Caveolin-1 and Cerebral Infarction/LI Xiaolan， HUANG Jianmin. //Medical Innovation of China， 2024， 21（05）： -179

[Abstract] Caveolin-1 （Cav-1） is a scaffold protein and cholesterol binding protein in caveolae. It is the main structural component of cell membrane hole-like invagination， and plays an important role in lipid transport， cell growth and differentiation， angiogenesis and other aspects. Cav-1 is expressed in many other cells， including endothelial cells， pericytes， and astrocytes of the central nervous system. Existing studies indicate a close link between Cav-1 and multiple central nervous system diseases， which provide a brief overview of the relationship between Cav-1 and cerebral infarction.

[Key words] Caveolin-1 Cerebral infarction Atherosclerosis Angiogenesis

腦梗死是嚴重危害人類健康的常見疾病，其發生發展是一個包含動脈粥樣硬化、神經炎癥、神經功能修復等在內的復雜病理生理過程，隨著溶栓、介入治療等醫學技術的進步，目前治療效果仍不理想。越來越多研究表明小窩蛋白1（caveolin-1，Cav-1）在腦梗死中起著重要作用，Cav-1參與調節炎癥反應、血腦屏障通透性、血管生成等過程，因此期望通過充分認識Cav-1在腦梗死中的作用，為臨床治療腦梗死提供新的靶點。本文就Cav-1與腦梗死的相關性進行綜述。

1 小窩及Cav-1

小窩（caveolae）是細胞質膜中50～100 nm的內陷結構，富含膽固醇和鞘糖脂，普遍存在于多種細胞類型中，在維持細胞功能和信號傳導中起著重要作用。小窩蛋白（caveolin）是小窩的重要蛋白，caveolin具有Cav-1、Cav-2、Cav-3三種亞型，Cav-1和Cav-2分布廣泛，而Cav-3主要在血管平滑肌、骨骼肌和心肌細胞中表達。Cav-1基因位于人類染色體7q31.1-31.2，處于D7S522與D7S2460位點之間[1]，Cav-1是小窩蛋白的主要成分，是小窩的特異性標志物，在調節細胞生長分化、內吞作用、膽固醇運輸、細胞衰老等多種細胞過程中發揮重要作用[2]，還參與調控血管生成、神經炎癥反應、氧化應激反應等病理生理過程。

2 Cav-1可能的作用機制

2.1 Cav-1與炎癥反應

炎癥是生物體對組織損傷做出反應的過程，涉及免疫細胞募集和炎癥介質釋放。炎癥反應貫穿在腦卒中的發生發展過程中。組織損傷后，淋巴細胞通過血管內皮上受損的緊密連接（tight junction，TJ）蛋白或小窩進入組織中而誘發組織炎癥，Cav-1可以促進Th1細胞進入中樞神經系統，進而誘發腦組織炎癥反應[3]。Cav-1缺乏的小鼠其主動脈內皮細胞的自噬作用減弱，血管炎癥和動脈粥樣硬化相對較輕[4]。Cav-1可以抑制小鼠主動脈外膜上巨噬細胞的炎癥反應并調節其細胞功能[5]。研究發現，在短暫大腦中動脈閉塞（transient middle cerebral artery occlusion，tMCAO）的小鼠模型中，Cav-1缺失后血管內皮細胞屏障結構有明顯損傷，伴有廣泛微血栓形成，增強內皮Cav-1表達后小鼠的梗死體積減小、血管通透性降低和血栓炎癥減輕[6]。在創傷性腦損傷小鼠中，Cav-1敲除小鼠的腦損傷體積較大，同側大腦半球的炎癥介質白細胞介素-2、白細胞介素-6表達水平增加，Cav-1可能有調節腦損傷的神經炎癥反應和神經保護的作用[7]。Cav-1基因敲除的腦出血小鼠，腦組織白細胞浸潤、炎癥介質表達、活性氧的產生均減少，Cav-1缺失在腦出血中起到腦保護作用[8]。這些研究結果提示Cav-1具有抗炎作用，Cav-1可能通過調節免疫細胞募集、內皮屏障通透性等途徑參與調節腦梗死的炎癥反應，目前作用機制仍有待進一步研究探討。

2.2 Cav-1與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是膽固醇大量沉積于血管壁，進一步形成粥樣硬化斑塊，導致血管壁增厚和管腔狹窄的一種慢性炎癥改變。正常血管平滑肌細胞豐富表達Cav-1，Cav-1上有低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、B類清道夫受體Ⅰ型的受體[9]，可以介導細胞及細胞膜上小窩區域膽固醇轉運和流出，在脂質穩態和動脈粥樣硬化中發揮重要作用。嚴鵬科等[10]研究發現將低密度脂蛋白與正常血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）共同孵育96 h后，Cav-1 mRNA和蛋白表達明顯升高，細胞內膽固醇流出量增多，Cav-1可介導細胞膽固醇轉運和流出，參與調節血管平滑肌細胞膽固醇平衡。Cav-1/caveolae缺失后抑制了低密度脂蛋白跨內皮的轉運和促動脈粥樣硬化纖連蛋白沉積，并擾亂了血流介導的內皮細胞炎癥[11]。巨噬細胞在動脈粥樣硬化中有重要作用，Cav-1缺失可降低巨噬細胞含量，減少炎癥相關細胞因子和趨化因子的釋放[12]。肝臟X受體（liver X receptors，LXR）是巨噬細胞中膽固醇流出和炎癥基因反應的關鍵轉錄因子，Cav-1參與調節LXR依賴性膽固醇流出和炎癥反應[13]。

動脈粥樣硬化是多種因素參與的病理過程，Cav-1和自噬途徑參與低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）跨內皮細胞的轉胞吞作用，而微管相關蛋白1的輕鏈3B（microtubule-associated protein 1 light chain 3B，LC3B）是一種自噬標志物，Cav-1和小窩相關蛋白1（caveolae associated protein 1，Cavin-1）的敲低激活了人臍靜脈內皮細胞中的自噬作用，高葡萄糖抑制Cav-1-Cavin-1-LC3B介導的Cav-1自噬降解，促進致動脈粥樣化脂質的內皮下滯留[14]。紅景天苷激活-磷酸腺苷活化的蛋白激酶、增強活性Src和Cav-1的自噬降解，使Cav-1水平降低，抑制LDL跨內皮細胞的轉胞吞作用，減少血管壁中的脂質積累[15]。丹皮酚可通過上調Cav-1的表達并抑制核轉錄因子κB（nuclear transcription factor kappa B，NF-κB）途徑的活化來減輕動脈粥樣硬化大鼠的血管炎癥，發揮抗動脈粥樣硬化的作用[16]。Cav-1可能通過調節脂質轉運、血管炎癥反應等途徑參與動脈粥樣硬化過程，因此通過調節Cav-1的表達可能延緩動脈粥樣硬化進程，有望成為動脈粥樣硬化性腦梗死的一個重要治療靶點。

2.3 Cav-1與血腦屏障

血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）位于中樞神經系統與外周血液循環之間，由腦血管內皮細胞、周細胞、星形膠質細胞和神經元組成，腦微血管內皮細胞起主要作用。幾乎所有的中樞神經系統疾病的發生都有血腦屏障通透性的改變。Cav-1廣泛表達于血腦屏障血管內皮細胞上，可通過抑制基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、調節緊密連接蛋白5（claudin-5，CLDN5）發揮保護血腦屏障的作用，對于大鼠腦缺血模型的研究發現中Cav-1過表達可以抑制TJ蛋白的降解，進而減輕BBB分解和血管源性腦水腫[17]。有研究發現，腦組織缺血早期（4.5 h內），腦組織的Cav-1和基質金屬蛋白酶9（MMP-9）表達上調，CLDN5表達下調，參與早期血腦屏障損傷[18]。阻斷Cav-1介導的細胞內轉運可改善缺氧內皮細胞中TJ的完整性，并有效抑制急性低壓缺氧動物BBB通透性和腦水腫的增加[19]。Cav-1的敲低在一定程度上抑制了內皮CLDN5在細胞膜上的重新分布，進一步起到保護BBB作用[20]。

血腦屏障在中樞神經系統疾病的發生發展中扮演重要角色，可能是疾病治療的一個重要靶點。藥物蘇合香（Storax）可以抑制細胞膜小窩介導的轉胞吞作用，抑制內皮細胞中的Cav-1，從而減弱BBB的超微結構破壞[21]。Cav-1通過調節Cav-1依賴性TJ蛋白從內皮細胞膜到細胞質的內吞作用，損害急性腦梗死的BBB通透性；應用間充質干細胞和腦內皮細胞來源的細胞外囊泡治療均減少了BBB滲漏和梗死體積，并改善神經功能缺損情況[22]。血管內皮通透性在血腦屏障功能中起重要作用，有研究發現槲皮素可通過抑制氧化應激下內皮細胞中Cav-1的磷酸化來保護血管內皮[23]。Cav-1可能通過調節細胞膜上蛋白功能、分布等途徑來影響血腦屏障的功能，作用機制仍待進一步研究。

2.4 Cav-1與神經再生、分化

神經發生包括神經干細胞（neural stem cells，NSC）的增殖、遷移和分化，神經干細胞可以分化為神經元、室管膜細胞、星形膠質細胞和少突膠質細胞等多種細胞[24]。既往觀念認為神經不可再生，但隨著研究的深入，發現神經可再生，但過程復雜。有研究發現，與野生型小鼠相比，Cav-1敲除小鼠顯示出更多的少突膠質細胞分化，β-連環蛋白表達水平較低，Cav-1可以通過調節β-連環蛋白的表達來抑制神經祖細胞（neural progenitor cells，NPC）的少突膠質細胞分化[25]。Cav-1可以在豬少突膠質細胞分化和再生過程中發揮調節作用[26]。Cav-1下調有助于增強神經元分化，Cav-1可以通過下調血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、p44/42絲裂活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinases，MAPK）、蛋白激酶B（AKT）、信號轉導子與轉錄激活子3信號通路來抑制神經祖細胞的神經元分化，VEGF信號是Cav-1作用的關鍵靶點[27]。Cav-1和VEGF的總蛋白表達經運動后增加，跑步機運動可以通過Cav-1/VEGF信號通路促進缺血性大鼠大腦的神經發生[28]。研究發現，Cav-1參與腦組織中的鐵代謝過程，激活Cav-1可增加海馬區神經元的數量、改善小鼠的認知功能[29]。神經系統損傷后神經再生、分化過程需要多種因子參與，Cav-1在其中的作用機制尚不明確，Cav-1或許可以促進中樞神經系統損傷后的神經發生和神經可塑性，但相關研究較少，且缺乏相應臨床資料。

2.5 Cav-1與血管生成

血管生成是指從現有脈管系統中長出新的微血管，主要包括血管內皮細胞的激活、增殖、遷移、黏附，管腔的形成等過程。血管生成過程有多種細胞因子參與，VEGF在血管生成過程占據重要地位，可刺激血管內皮祖細胞的成熟和分化，促進血管內皮細胞黏附和遷移。Cav-1參與調節血管內皮生長因子受體2（vascular endothelial factor receptor 2，VEGFR2）的自磷酸化及下游血管生成信號的激活過程，降低人臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）中的Cav-1會損害VEGF/VEGFR2誘導的信號傳導，減少內皮細胞分化、小管形成和細胞遷移，研究表明Cav-1可促進血管生成[30]。Cav-1過表達可誘導VEGF的表達上調，促進血管新生，改善肢體缺血情況[31]。內皮細胞Cav-1可以調節活性氮和活性氧的蛋白修飾，在小鼠后肢缺血的血管生成中發揮重要作用[32]。Cav-1表達過高和過低均抑制內皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）形成血管的功能，使磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）和AKT蛋白表達水平降低，Cav-1可能通過調節PI3K/AKT信號通路來調節EPCs的血管生成能力[33]。Cav-1作為中介因子，可以參與調節血管生成過程，miR-204-5p可降低大鼠血管平滑肌細胞（VSMC）中的Cav-1蛋白的表達，影響VSMC增殖活性，促進增殖信號通路蛋白磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶/磷脂酰肌醇3-激酶（PPI3K/PI3K）的表達[34]。以上提示Cav-1可能可以促進血管的生成，有望成為腦損傷后側支循環形成治療的新思路。

2.6 Cav-1與腦梗死

腦梗死包括神經元丟失、BBB損傷、小膠質細胞激活、神經炎癥、星形膠質細胞增生和缺血再灌注損傷等病理生理過程[35]。Cav-1呈波動性表達，在腦梗死急性期患者中Cav-1表達水平低于健康對照組，隨著發病天數增加表達水平逐漸下降，在發病第7天Cav-1表達水平仍低于正常水平[36]。溶栓后Cav-1表達下降可改善神經功能障礙、腦血管儲備功能，促進神經功能修復[37]。Zhang等[38]研究發現與高Cav-1水平的患者相比，低Cav-1水平的急性腦梗死患者發生腦微出血的風險增加了3倍。內源性Cav-1在缺血后最初幾天可以促進新血管形成、星形膠質細胞增生和瘢痕形成，具有潛在的神經保護作用[39]。腦卒中后Cav-1敲除的小鼠反應性星形膠質細胞形態學變化明顯減少，腦組織腫脹增加[40]。大腦中動脈閉塞大鼠的跑步機運動相關研究發現，跑步機運動可通過上調Cav-1/VEGF信號通路促進缺血半暗帶的樹突和突觸可塑性，使局灶性腦缺血/再灌注引起的神經功能缺損得到改善[41]，并可以通過影響Cav-1/瞬時受體電位香草素受體4型通道/水通道蛋白4通路改善腦水腫[42]。一項關于前循環大血管閉塞并進行機械取栓術患者的研究表明，血清Cav-1水平升高的患者其3個月后的預后較好[43]。Cav-1在腦梗死中的作用受多種因素影響，是否表現為神經保護作用仍需進一步研究。

3 總結及展望

Cav-1在中樞神經系統發生、發展過程中發揮舉重若輕的作用，不僅表現在上述疾病，在其他疾病中亦發揮重要作用，在阿爾茨海默病的病理前體中，恢復Cav-1的水平后，學習和記憶障礙癥狀改善[44]。Cav-1支架結構域肽通過抑制多種酪氨酸激酶活性的機制逆轉大腦中與衰老相關的纖維化、微血管滲漏和器官功能障礙[45]。Cav-1可能在腦梗死中發揮腦保護作用，或許可以通過調節Cav-1水平來延緩進展，而為現有治療方案予以補充、擴展，但這一設想仍有待更多的實驗室結果及臨床證據來支撐。相信隨著科技進步、研究工作深入，未來對于Cav-1在腦梗死中作用機制的認識會越來越清晰，可能會給臨床診療工作帶來新的目標。

參考文獻

[1] HURLSTONE A F，REID G，REEVES J R，et al.Analysis of the caveolin-1 gene at human chromosome 7q31.1 in primary tumours and tumour-derived cell lines[J].Oncogene，1999，18（10）：1881-1890.

[2] NGUYEN K C，CHO K A.Versatile functions of caveolin-1 in aging-related diseases[J].Chonnam Med J，2017，53（1）：28-36.

[3] LUTZ S E，SMITH J R，KIM D H，et al.Caveolin1 is REQUIRED for Th1 cell infiltration， but not tight junction remodeling， at the blood-brain barrier in autoimmune neuroinflammation[J].Cell Rep，2017，21（8）：2104-2117.

[4] ZHANG X，RAMIREZ C M，ARYAL B，et al.Cav-1 （caveolin-1） deficiency increases autophagy in the endothelium and attenuates vascular inflammation and atherosclerosis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2020，40（6）：1510-1522.

[5] MIERKE J，CHRISTOPH M，AUGSTEIN A，et al.Influence of caveolin-1 and endothelial nitric oxide synthase on adventitial inflammation in aortic transplants[J].Kardiol Pol，2020，78（2）：124-130.

[6] ZHANG X，GONG P，ZHAO Y，et al.Endothelial caveolin-1 regulates cerebral thrombo-inflammation in acute ischemia/reperfusion injury[J].EBioMedicine，2022，84：104275.

[7] NIESMAN I R，SCHILLING J M，SHAPIRO L A，et al.Traumatic brain injury enhances neuroinflammation and lesion volume in caveolin deficient mice[J].J Neuroinflammation，2014，11：39.

[8] CHANG C F，CHEN S F，LEE T S，et al.Caveolin-1 deletion reduces early brain injury after experimental intracerebral hemorrhage[J].Am J Pathol，2011，178（4）：1749-1761.

[9] GRAF G A，MATVEEV S V，SMART E J.Class B scavenger receptors， caveolae and cholesterol homeostasis[J].United States： Elsevier Inc，1999，9（8）：221-225.

[10]嚴鵬科，廖端芳，楊永宗.Caveolin-1表達對血管平滑肌細胞膽固醇逆轉運的調節作用[J].中國動脈硬化雜志，2002，10（5）：379-383.

[11] RAM?REZ C M，ZHANG X，BANDYOPADHYAY C，et al.Caveolin-1 regulates atherogenesis by attenuating low-density lipoprotein transcytosis and vascular inflammation independently of endothelial nitric oxide synthase activation[J].Circulation，2019，140（3）：225-239.

[12] WANG D X，PAN Y Q，LIU B，et al.Cav-1 promotes atherosclerosis by activating JNK-associated signaling[J].Biochemical and Biophysical Research Communications，2018，503（2）：513-520.

[13] RAM?REZ C M，TORRECILLA P M，PARDO M V，et al.Crosstalk between LXR and caveolin-1 signaling supports cholesterol efflux and anti-inflammatory pathways in macrophages[J].Frontiers in Endocrinology，2021，12：635923.

[14] BAI X，YANG X，JIA X，et al.CAV1-CAVIN1-LC3B-mediated autophagy regulates high glucose-stimulated LDL transcytosis[J].Autophagy，2020，16（6）：1111-1126.

[15] BAI X，JIA X，LU Y，et al.Salidroside-mediated autophagic targeting of active src and caveolin-1 suppresses low-density lipoprotein transcytosis across endothelial cells[J].Oxidative Medicine and Cellular Longevity，2020，2020：9595036.

[16] LIU Y R，SHAO Q，ZHANG H H，et al.Inhibitory effect of paeonol on aortic endothelial inflammation in atherosclerotic rats by up-regulation of caveolin-1 expression and suppression of NF-κB pathway[J].Zhongguo Zhong Yao Za Zhi，2020，45（11）：2578-2585.

[17] CHOI K，KIM H，PARK M，et al.Overexpression of caveolin-1 attenuates brain edema by inhibiting tight junction degradation[J].Oncotarget，2016，7（42）：67857-67867.

[18]鐘巍，唐湘祁.大鼠腦缺血早期cav-1、MMP-2/9、緊密連接蛋白的表達和血腦屏障損傷的關系[C]//中華醫學會第十七次全國神經病學學術會議，2014.

[19] XUE Y，WANG X，WAN B，et al.Caveolin-1 accelerates hypoxia-induced endothelial dysfunction in high-altitude cerebral edema[J].Cell Commun Signal，2022，20（1）：160.

[20] YANG Z，LIN P，CHEN B，et al.Autophagy alleviates hypoxia-induced blood-brain barrier injury via regulation of CLDN5 （claudin 5）[J].Autophagy，2021，17（10）：3048-3067.

[21] ZHOU M，LI D，SHEN Q，et al.Storax inhibits caveolae-mediated transcytosis at blood-brain barrier after ischemic stroke in rats[J].Front Pharmacol，2022，13：876235.

[22] LI Y，LIU B，ZHAO T，et al.Comparative study of extracellular vesicles derived from mesenchymal stem cells and brain endothelial cells attenuating blood-brain barrier permeability via regulating Caveolin-1-dependent ZO-1 and Claudin-5 endocytosis in acute ischemic stroke[J].J Nanobiotechnology，2023，21（1）：70.

[23] KONDO-KAWAI A，SAKAI T，TERAO J，et al.Suppressive effects of quercetin on hydrogen peroxide-induced caveolin-1 phosphorylation in endothelial cells[J].J Clin Biochem Nutr，2021，69（1）：28-36.

[24] KOH S H，PARK H H.Neurogenesis in stroke recovery[J].Transl Stroke Res，2017，8（1）：3-13.

[25] LI Y，LAU W M，SO K F，et al.Caveolin-1 inhibits oligodendroglial differentiation of neural stem/progenitor cells through modulating β-catenin expression[J].Neurochemistry International，2011，59（2）：114-121.

[26] SCHMITZ M，KL?PPNER S，KLOPFLEISCH S，et al.Mutual effects of caveolin and nerve growth factor signaling in pig oligodendrocytes[J].Journal of Neuroscience Research，2010，88（3）：572-588.

[27] LI Y，LUO J M，LAU W M，et al.Caveolin-1 plays a crucial role in inhibiting neuronal differentiation of neural stem/progenitor cells via VEGF signaling-dependent pathway[J/OL].PLoS One，2018，6（8）：e22901.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21826216/.

[28] ZHAO Y，PANG Q，LIU M，et al.Treadmill exercise promotes neurogenesis in ischemic rat brains via Caveolin-1/VEGF signaling pathways[J].Neurochemical Research，2017，42（2）：389-397.

[29]李成程.Caveolin-1在血管緊張素Ⅱ誘導的腦小血管病中的作用和機制研究[D].重慶：西南大學，2020.

[30] TAHIR S A，PARK S，THOMPSON T C.Caveolin-1 regulates VEGF-stimulated angiogenic activities in prostate cancer and endothelial cells[J].Cancer Biology & Therapy，2009，8（23）：2286-2296.

[31]李明.Caveolin-1上調VEGF的表達對糖尿病大鼠下肢缺血的影響[D].衡陽：南華大學，2016.

[32] ITO A，SHIROTO T，GODO S，et al.Important roles of endothelial caveolin-1 in endothelium-dependent hyperpolarization and ischemic angiogenesis in mice[J].American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology，2019，316（4）：H900-H910.

[33]黃燕鳳，劉玉花，翟露，等.小凹蛋白-1改善2型糖尿病小鼠內皮祖細胞血管生成的機制研究[J].現代預防醫學，2020，47（7）：1275-1280.

[34]關雪峰.MiR-204-5p通過靶基因Cav-1調節大鼠血管平滑肌細胞增殖的研究[D].長春：吉林大學，2019.

[35] PAUL M G，GARY K S.Novel stroke therapeutics： unraveling stroke pathophysiology and its impact on clinical treatments[J].Neuron，2015，87（2）：297-309.

[36]李才明，陳禮錕，孔令恩，等.急性腦梗死患者血清小凹蛋白-1水平的動態變化研究[J].繼續醫學教育，2022，36（11）：93-96.

[37]王平江，白粉娥，巨彥龍，等.尤瑞克林聯合瑞替普酶靜脈溶栓對急性輕型缺血性卒中患者神經功能及血清Cav-1、PTX3水平的影響[J].海南醫學，2020，31（23）：3017-3021.

[38] ZHANG J，ZHU W S，XIAO L L，et al.Lower serum caveolin-1 is associated with cerebral microbleeds in patients with acute ischemic stroke[J].Oxidative Medicine and Cellular Longevity，2016，2016：9026787.

[39] CAMILLE B，LARA B，TIFENN C，et al.Involvement of caveolin-1 in neurovascular unit remodeling after stroke： effects on neovascularization and astrogliosis[J].Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism，2020，40（1）：163-476.

[40] FILCHENKO I，BLOCHET C，BUSCEMI L，et al.Caveolin-1 regulates perivascular aquaporin-4 expression after cerebral ischemia[J].Frontiers in Cell and Developmental Biology，2020，8：371.

[41] XIE Q F，CHENG J Y，PAN G Y，et al.Treadmill exercise ameliorates focal cerebral ischemia/reperfusion-induced neurological deficit by promoting dendritic modification and synaptic plasticity via upregulating caveolin-1/VEGF signaling pathways[J].Experimental Neurology，2018，313：60-78.

[42] ZHU A Q，LIN Y，HU X B，et al.Treadmill exercise decreases cerebral edema in rats with local cerebral infarction by modulating AQP4 polar expression through the caveolin-1/TRPV4 signaling pathway[J].Brain Research Bulletin，2022，188：155-168.

[43] WANG Q G，CAO H，E Y，et al.The prognostic value of caveolin-1 levels in ischemic stroke patients after mechanical thrombectomy[J].Neurological Sciences： Official Journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology，2023，44（6）：2081-2086.

[44] BONDS J A，SHETTI A，BHERI A，et al.Depletion of caveolin-1 in type 2 diabetes model induces Alzheimer's disease pathology precursors[J].J Neurosci，2019，39（43）：8576-8583.

[45] KUPPUSWAMY D，CHINNAKKANNU P，REESE C，et al.The caveolin-1 scaffolding domain peptide reverses aging-associated deleterious changes in multiple organs[J].The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2021，378（1）：1-9.