實體器官移植受者侵襲性真菌病的臨床治療管理

Arnoux Robenson Jean 周佩軍

隨著器官移植技術的發展，聯合用藥與個體化用藥在免疫抑制療法中成功應用，實體器官移植（solid organ transplantation，SOT）得以廣泛開展。而SOT 受者術后侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease，IFD）則可能因漏診或誤診而被低估。美國移植相關監測網（https://www.transnet.net）顯示，在16 808 例SOT 受者中，IFD 的累積發生率為3.1%[1]。侵襲性假絲酵母病則是最常見的IFD 類型，而肺移植受者侵襲性曲霉病更常見[1]。加拿大一項研究表明，SOT 受者中IFD 總體年發生率為8.3‰，在IFD 發生后1年內病死率高達34.3%[2]。其中，肺移植術后1年內IFD 發生率最高，為7.4%，病死率高達40.2%；腎移植術后1年內IFD 發生率為1.1%，病死率高達30.4%[2]。我國流行病學調查顯示，在肝移植受者中，IFD 發生率為18.8%，其中白假絲酵母占55.3%，非白假絲酵母占26.4%，曲霉屬占18.4%[3]。

IFD 的外科治療主要通過穿刺引流、手術切除或清創等手段處理局部感染灶或清除壞死組織，并最大限度恢復器官解剖和生理功能[4]。腎移植術后IFD 一旦發生移植腎動脈破裂，原則上需急診行移植腎切除，對于IFD 引起的腹腔大出血，需立即行急診手術[4]。近年來，我國SOT 受者IFD 評估、預防與治療等方面取得了較大進展。但隨之出現的真菌耐藥問題、藥物相互作用（drug-drug interaction，DDI）、藥物肝腎毒性等，是臨床醫師所面臨的巨大挑戰[5]。本文將對SOT 受者抗真菌治療領域臨床醫師密切關注的兩大問題——抗真菌藥物與免疫抑制藥的DDI 和SOT 受者IFD 的防治策略進行探討。

1 抗真菌藥物與免疫抑制藥的DDI

SOT 受者長期使用免疫抑制藥治療，以避免排斥反應的發生。一方面，三唑類藥物與免疫抑制藥之間可能存在較大DDI，對免疫抑制藥血藥濃度造成嚴重影響；另一方面，SOT 受者與移植物能否長期存活，也應在預防排斥反應與降低免疫抑制強度之間獲得平衡，這對維持免疫抑制藥濃度的穩態提出了較高要求。鑒于此，須謹慎選擇抗真菌藥物。

1.1 三唑類

三唑類藥物通過抑制14-α-去甲基化酶合成，從而抑制真菌細胞膜合成，達到抑菌作用[5]；此外，三唑類藥物還抑制細胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）家族的其他同工酶，從而導致其與免疫抑制藥之間存在顯著的DDI，增加不良反應的發生風險[6-8]。

因此，根據《器官移植受者侵襲性真菌病臨床診療技術規范（2019 版）》（以下簡稱《診療規范》）建議，鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mammalian target of rapamycin inhibitor，mTORi）與三唑類抗真菌藥物聯用時需密切監測血藥濃度，并及時調整劑量[9]。

1.1.1 氟康唑 氟康唑可使CNI 類藥物濃度增加、清除率降低[9]，有研究比較了單用CNI 類藥物環孢素和氟康唑聯合環孢素的血藥濃度，結果顯示用藥5 d后，聯合用藥組的患者環孢素血藥濃度較單藥組高178.0%[10]。Emoto 等[11]建議使用氟康唑時將他克莫司和環孢素劑量降低25%。氟康唑還可使mTORi 血藥濃度增加，腎移植受者口服氟康唑200 mg，西羅莫司血藥濃度明顯增髙[9]。

1.1.2 伊曲康唑 伊曲康唑與CNI 類藥物同用時，CNI 類藥物濃度增加，并可能持續至伊曲康唑停藥后一段時間[9]。一項回顧性研究發現，伊曲康唑停藥后，他克莫司每日總劑量平均增幅可達76%[12]。因此用藥期間需監測CNI 類藥物血藥濃度，觀察其療效及不良反應，必要時應當減量。伊曲康唑還可使mTORi 血藥濃度增加，故應謹慎合用[9]。

1.1.3 伏立康唑 伏立康唑可使CNI 類藥物峰值濃度（Cmax）和濃度的曲線下面積（area under the curve，AUC）均升高[9]。故伏立康唑與他克莫司同用時，他克莫司的劑量應減至標準劑量的1/3 左右，且在大多數患者中可減量更多[12]；與環孢素同用時，環孢素劑量減半，并監測血藥濃度；停用伏立康唑后，仍需監測CNI 類藥物濃度[9]。若CNI 類藥物和伏立康唑同用時出現CNI 類藥物濃度急劇升高，應同時停用CNI 類藥物和伏立康唑。伏立康唑與mTORi 同用時，mTORi 的Cmax和AUC 均升高，需嚴密監測mTORi 血藥濃度[9]。

1.1.4 泊沙康唑 泊沙康唑可使CNI 類藥物濃度增加，藥物清除率降低[9]。與他克莫司同用時，泊沙康唑可使他克莫司Cmax升高1 2 1%，A U C 升高358%（P=0.001）[9]；接受環孢素治療的受者，口服泊沙康唑可使環孢素的血藥濃度顯著升高45%～455%[13]，藥物清除率降低16%～33%[9]；故泊沙康唑與他克莫司同用時，建議將他克莫司劑量減少60%～75%；與環孢素同用時，建議將環孢素劑量減少14%～29%[14]。與mTORi 合用時，mTORi 的Cmax和AUC 均升高，建議應用泊沙康唑時，西羅莫司劑量減少55%～70%[15]。需嚴密監測CNI 類藥物的血藥濃度[9]。

1.1.5 艾沙康唑 艾沙康唑與其他三唑類藥物相比，顯著的DDI 較少[16]。艾沙康唑與免疫抑制藥聯用對AUC 的影響表現為，與環孢素、他克莫司和西羅莫司聯用的AUC0-∞升高2 倍或以上?！栋晨颠蚺R床應用專家共識（2023 版）》對于免疫抑制藥與艾沙康唑聯用的建議：雖然接受艾沙康唑治療的患者無需調整CNI 類藥物（環孢素、他克莫司）和mTORi（西羅莫司）的起始劑量，但需嚴密監測免疫抑制藥的血藥濃度變化，并及時調整劑量[17]。

1.2 棘白菌素類

棘白菌素類藥物并非是CYP450 系統明顯底物、抑制劑或誘導劑，因此耐受性較好。但在臨床中，卡泊芬凈產生不良反應及DDI 的可能性略高，米卡芬凈在體外則是CYP3A4 的底物和弱抑制劑[18-20]。另外，環孢素和卡泊芬凈都是有機陰離子轉運多肽1B1 轉運體的底物，兩藥的DDI 仍有待進一步研究明確[19]。

基于以上事實，根據《診療規范》建議，CNI、mTORi 與棘白菌素類藥物聯用時監測血藥濃度并及時進行適當的劑量調整[9]。如卡泊芬凈與他克莫司同用時，可使他克莫司12 h 血藥濃度下降26%，建議監測并調整他克莫司劑量；與環孢素同用時，卡泊芬凈AUC 增加約35%，若兩者同用，出現血清丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶升高時，不推薦繼續同用；卡泊芬凈對mTORi 的影響暫未發現。而米卡芬凈與環孢素同用時，環孢素濃度升高；與西羅莫司同用時，西羅莫司濃度升高[9]。

1.3 多烯類

多烯類以兩性霉素B 為代表，兩性霉素B 與CYP450 酶家族無相互作用，因此無相關DDI 問題。但其較強的腎毒性及輸液反應導致了兩性霉素B 臨床應用受限[21]。兩性霉素B 脂質體相較兩性霉素B 脫氧膽酸鹽大大減少了腎毒性及輸液相關不良反應等[22]，與傳統或者其他兩性霉素B 脂質制劑相比，由于兩性霉素B 脂質體清除速率更慢，故其達到的血藥谷濃度更高?？梢杂^察到肝臟和脾臟中的兩性霉素B 脂質體濃度更高，而肺組織和腎組織中的濃度較低[23]，國際多部指南也將兩性霉素B 脂質體作為兩性霉素B 類藥物同類產品不同制劑中的優先推薦[24-27]。

2 SOT 受者IFD 的預防建議

SOT 受者一旦合并IFD，病死率高，故IFD 的預防極為重要[28]。SOT 受者IFD 的預防包括一般預防和靶向預防，一般預防包括：（1）對SOT 受者圍手術期與術后的免疫抑制方案進行優化；（2）在術后盡早拔除留置導管，靜脈通道保留時間也應該縮短，同時應考慮盡量減少不必要的侵入性操作等；（3）嚴格控制院內、院外環境因素，減少真菌的病原體來源；（4）對于免疫抑制強化治療的住院患者，應將其置于防護環境以降低曲霉暴露；（5）避免暴露于建筑施工場所，避免接觸綠色植物、鮮花、潮濕土壤，禁忌園藝活動，以減少真菌孢子的暴露，另外減少侵入性操作、嚴格控制院內院外環境因素來源的病原體等[29-30]。

SOT 受者出現某些特定情況時，應使用靶向預防[10]。如肺移植受者氣管或支氣管檢測到曲霉定植應使用兩性霉素B 類藥物進行靶向預防[29,31-32]?！对\療規范》強調，SOT 受者預防性抗真菌藥物的使用應根據移植器官特性，選擇抗菌譜廣、療效顯著、與免疫抑制藥相互作用小以及肝腎毒性小的藥物[9]。

不同類型的SOT 受者，其預防指征也各不相同。SOT 受者肺孢子菌肺炎的危險因素為總淋巴細胞和CD4+T 淋巴細胞計數較低、患者年齡較大、巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染、低丙種球蛋白血癥及移植物排斥反應，預防方案為甲氧芐啶-磺胺甲噁唑80 mg/400 mg 或160 mg/800 mg，每日1 次或每周3 次，持續6～12 個月，某些情況下延長至終身[33]。由于心臟移植后侵襲性假絲酵母病并不常見，單腎移植后侵襲性假絲酵母病發生率低，美國移植學會感染分會2019年發布的指南不推薦對這些患者進行常規抗假絲酵母感染預防[1]。本綜述結合現有國內外指南總結了SOT 受者假絲酵母和曲霉感染的預防方案[1,9,31,33-37]。（1）肺移植或心肺聯合移植：曲霉感染可使用霧化兩性霉素B 脂質體25 mg 至支氣管吻合口愈合，每周3 次[9]；存在如使用阿倫單抗或抗胸腺細胞球蛋白、急性排斥反應、單肺移植、曲霉定植（移植前或移植后1年內）、獲得性低丙種球蛋白血癥時，還可使用伏立康唑、艾沙康唑進行預防[9,33]；假絲酵母感染發生率較低，在移植后的前30 d 內使用廣譜抗生素、抗生素使用時間較長、留置中心靜脈導管以及需要腎臟替代治療時可考慮進行預防[1]。（2）心臟移植：高危移植受者合并如急性排斥反應、血液透析、移植后再次手術、氣道內曲霉大量定植、入住重癥監護室（intensive care unit，ICU）、機械通氣、體外膜肺氧合時，可使用伊曲康唑至少3 個月、伏立康唑50～150 d，或棘白菌素最多120 d 進行曲霉感染預防[9,33]。（3）肝移植：再次移植、腎衰竭需透析、涉及胸腔或腹腔的再次手術是曲霉感染的高危因素，可選擇棘白菌素、伏立康唑或兩性霉素B 脂質體針對性預防治療14～21 d[33]。如果存在假絲酵母定植，建議持續使用1～4 周氟康唑[9]。（4）腎移植：由于曲霉感染發生率＜ 5%，指南沒有一般預防方案推薦[33]；當術后＞24 h 使用血管活性胺、高劑量糖皮質激素、再次入住ICU、＞1 次細菌感染時，需根據患者實際情況選擇藥物預防[33]。若存在腸內引流、血管血栓形成、灌注后胰腺炎，則有假絲酵母感染可能，可選擇氟康唑，而在非白假絲酵母菌種流行率較高的醫療中心首選其他敏感藥物[1]。（5）胰腺移植：與腎移植受者有相同的假絲酵母感染高危因素和預防建議，高危因素需注意還有腎臟替代治療的情況[1]；如出現急性排斥反應、初期移植物功能障礙、再次剖腹手術、CMV 感染、腎臟替代治療需警惕曲霉感染，預防推薦氟康唑[33]。

3 SOT 受者IFD 的治療策略

3.1 侵襲性假絲酵母病

假絲酵母感染通常發生在移植術后3 個月內[35]，是肝移植術后IFD 最常見的致病菌之一[36]。在侵襲性假絲酵母病治療方面，美國感染病學會指南推薦棘白菌素類藥物作為一線用藥；但對于累及中樞神經系統者，該指南推薦兩性霉素B 脂質體 5 mg/（kg·d）作為一線治療方案，可聯合氟胞嘧啶100 mg/（kg·d）[37]。對于SOT 受者，不同類型或不同部位侵襲性假絲酵母病的治療有所不同，具體治療方法如下。

腎移植受者建議使用棘白菌素類如卡泊芬凈與米卡芬凈治療至少2 周，具體劑量和療程根據病情而定[1]；對可疑三唑類和棘白菌素類耐藥的侵襲性假絲酵母病患者，可使用兩性霉素B 脂質體 3～5 mg（kg·d），而中性粒細胞減少或粒細胞缺乏的SOT 受者，一旦出現侵襲性假絲酵母病，需使用棘白菌素類或兩性霉素B 脂質體治療[9]；肝移植受者的治療同腎移植受者，或使用氟康唑100～400 mg/d[1,9]。肺移植受者可選擇兩性霉素B 脫氧膽酸鹽、兩性霉素B 脂質體、卡泊芬凈或米卡芬凈[9,29]。心臟移植合并血管內裝置者首選兩性霉素B 脂質體3～5 mg（kg·d），替代方案可選擇卡泊芬凈或米卡芬凈150 mg/d[1]。

3.2 侵襲性曲霉病

侵襲性曲霉病可累及幾乎所有SOT 受者。在一項回顧性病例對照研究中，侵襲性曲霉病是腎移植受者中最常見的IFD[38]。曲霉也是肺移植受者中最常見的真菌感染來源之一[39]，肺移植受者發生侵襲性曲霉病的獨立危險因素包括CMV 感染、既往真菌定植和單肺移植[40]。根據美國感染病學會及歐洲臨床微生物與感染病學會指南，伏立康唑為治療SOT 受者侵襲性曲霉病的一線藥物[32,41]，出現三唑類預防后突破、DDI、三唑類耐藥或不耐受等情況下，推薦兩性霉素B 脂質體3 mg/（kg·d）；其他二線或替代方案包括艾沙康唑（2 0 0 m g 每日3 次）或泊沙康唑300 mg（首日2 次，后每日1 次），典型療程通常為12 周，可能因疾病進展、臨床療效和潛在的免疫抑制等原因延長[42]；對于伏立康唑耐藥、DDI 較大、新生兒患者建議首選兩性霉素B 脂質體[32,41]，療程通常為12 周?？诜蜢o脈滴注艾沙康唑同樣被推薦用于侵襲性曲霉病治療[31]。此外，《耐唑類煙曲霉感染管理國際專家共識》推薦對耐唑類煙曲霉導致的侵襲性肺曲霉病、中樞神經系統曲霉感染以及慢性肺曲霉病患者使用兩性霉素B 脂質體[43]。

3.3 隱球菌病

隱球菌病可發生于所有SOT 受者。據估計，約2.8%的SOT 受者會發生隱球菌感染，中位發生時間為移植術后16～21 個月[37,44]。在一項對腎移植受者進行的研究中，隱球菌腦膜炎病例的癥狀包括頭痛、局灶性神經系統體征、發熱和嘔吐[45]。中樞神經系統隱球菌病對抗真菌藥物的腦組織濃度的要求更高。中日友好醫院孔旭東等[24]指出，兩性霉素B 脂質體在腦組織中的濃度顯著高于兩性霉素B 其他制劑，輸液反應與腎毒性也更小。對預肺移植受者，《中國肺移植受者侵襲性真菌病臨床診療規范》指出，無論是否存在臨床癥狀，一旦考慮隱球菌感染，均需啟動治療[29]。在人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者隱球菌腦膜炎的治療中，誘導期首選兩性霉素B 聯合氟胞嘧啶治療2 周[46]，并將嵌合抗原受體T 細胞免疫療法推遲至少4 周[47]。目前SOT 受者開展的抗真菌藥物治療隱球菌病的隨機對照試驗有限，有待進一步的探索[48]。

美國器官移植學會感染分會指南推薦，SOT 受者若出現隱球菌感染引起的中樞神經系統感染、播散性疾病、中重度肺病，誘導期首選兩性霉素B 脂質體3～4 mg/（kg·d）或兩性霉素B 脂質體聯合氟胞嘧啶100 mg（kg·d），持續2 周；替代方案為兩性霉素B 脂質體3～4 mg/（kg·d）或兩性霉素B 脂質體5 mg/（kg·d），持續4～6 周；鞏固期選擇氟胞嘧啶400～800 mg/d，持續8 周；維持期氟胞嘧啶200～400 mg/d，持續6～12 個月[49]；對于重癥肺隱球菌肺病或三唑類耐藥或不耐受的患者，其推薦同中樞神經系統感染的治療方案；對于無癥狀或輕癥患者，推薦使用氟康唑400 mg/d，持續6～12 個月[49]。

3.4 毛霉病

隨著抗真菌預防治療廣泛應用于臨床，IFD 的流行病學變遷，毛霉病發生率逐年升高[50]。印度的一篇綜述表明，在新型冠狀病毒疫情暴發期間，腎移植受者比從前更早罹患毛霉病[51]。一項薈萃分析發現多項研究中肺毛霉病的病死率相似，為57.1%[52]。毛霉病的治療包括手術和藥物治療。兩性霉素B 脂質體是毛霉病的一線治療藥物，此外，泊沙康唑及艾沙康唑具有抗毛霉活性。

《中國肺移植受者侵襲性真菌病臨床診療規范（2021）》推薦發生毛霉病的肺移植受者應起始足劑量使用兩性霉素B 脂質體，起始5 mg/（kg·d），甚至可高達10 mg/（kg·d），不推薦小劑量起始，逐漸增加劑量的方案。難治性或危重癥毛霉病初始治療可以聯合兩種或以上抗真菌藥物，但其協同效應和不良反應尚需臨床進一步評估[29]。

3.5 耶氏肺孢子菌肺炎

耶氏肺孢子菌易感染免疫力低下的SOT 或造血干細胞移植受者[53]。由于耶氏肺孢子菌可通過空氣傳播，S O T 術后6 個月內是耶氏肺孢子菌肺炎（pneumocystis jiroveciipneumonia，PJP）的高發期[54]。

肺移植受者是PJP 的高風險人群，需及時啟動PJP 特異性治療[29]，首選藥物為甲氧芐啶-磺胺甲噁唑；對于磺胺不耐受者，建議靜脈滴注噴他脒；輕-中癥PJP 患者可口服阿托伐醌；使用伯氨喹聯合克林霉素進行治療時，需注意長期使用克林霉素可增加艱難梭菌感染；若通過乙胺嘧啶聯用磺胺嘧啶治療，可口服葉酸（10 mg/d，每日1 次）以減少毒性；大環內酯類聯合甲氧芐啶-磺胺甲噁唑使用時可能發揮協同作用；卡泊芬凈建議與甲氧芐啶-磺胺甲噁唑聯合使用，但僅有動物模型試驗證據；三甲曲沙根據身高或體質量確定劑量進行靜脈滴注，療程中患者需補充葉酸。針對低氧受者可選用糖皮質激素類藥物（如甲潑尼龍）[29]。PJP 標準藥物治療療程為3 周，輕癥感染療程至少2 周，若臨床癥狀無明顯改善，治療應至少持續3 周[55]。

腎移植并發PJP 的發生率為5%～15%[53]，但因醫療水平各異，病死率差異較大，為3.7%～50.0%[55-60]，對于腎移植術后并發PJP 的患者，有報道在甲氧芐啶-磺胺甲噁唑治療的基礎上加用卡泊芬凈具有一定的療效[54]。

4 結 語

綜上所述，對于SOT 受者這一類特殊人群，尤其需要考慮在免疫抑制藥使用的情況下，DDI 及肝腎損害的情況。因此，臨床使用抗真菌藥物時需要監測血藥濃度以及患者的各項生理、生化指標，及時調整用藥。SOT 術后，應對受者進行一般預防，預防環境中病原體感染。在出現特定預防指征后，則應使用相應抗真菌藥物進行靶向預防。此外，盡管預防治療在一定程度上降低了IFD 的發生率，但仍有部分患者會發生突破性IFD，有研究顯示，接受伏立康唑、泊沙康唑或伊曲康唑預防的患者中突破性侵襲性曲霉病的發生率為2%～11%，接受兩性霉素B 脂質體預防的患者中突破性侵襲性曲霉病的發生率為1.1%～7.5%[42]。有學者認為出現突破性IFD 時應選擇兩性霉素B 脂質體作為基礎的治療方案[61-62]。目前SOT 受者抗真菌治療相關研究仍顯不足，尚需進一步開展更多的隨機對照臨床試驗，助力SOT 受者IFD 的臨床管理。