低分子肝素聯合利伐沙班治療白血病患兒外周靜脈置入中心靜脈導管相關靜脈血栓的臨床效果

楊 莉,管玉潔,宋麗麗,蘇于泰,林 巍,劉 煒△

(1.河南省兒童醫院/鄭州兒童醫院/鄭州大學附屬兒童醫院血液腫瘤科,河南 鄭州 450000;2.國家兒童醫學中心/首都醫科大學附屬北京兒童醫院血液病中心,北京 100045)

白血病是一種在臨床、遺傳學上具有較強異質性的疾病,治療難度較高,并且還伴有多種并發癥。白血病外周靜脈置入中心靜脈導管是使用藥物治療過程中常見的保護措施,可避免反復穿刺損傷及藥物對外周血管造成的損傷[1-2],但是該導管的使用可引起相關并發癥,如靜脈血栓。靜脈血栓的發生具有較高的危險性,容易發生血栓脫落并引起肺栓塞,導致患兒死亡[3-4]。因此在中心靜脈導管使用期間給予有效的處理措施具有重要意義。在靜脈血栓的處理上,多使用藥物溶栓及預防,可降低靜脈血栓發生風險,降低危險性。低分子肝素是一種抗凝藥物,具有預防血栓的效果[5]。利伐沙班屬于Ⅹa因子抑制劑,可治療血栓[6]?；诖?本文主要分析白血病患兒外周靜脈置入中心靜脈導管相關靜脈血栓使用低分子肝素聯合利伐沙班的效果,具體如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2020年3月至2023年3月河南省兒童醫院收治的急性淋巴細胞白血病患兒120例,采用隨機數字表法分為對照組和研究組,各60例。對照組中男36例,女24例;年齡1～12歲,平均(7.14±2.55)歲。研究組中男38例,女22例;年齡1～11歲,平均(7.51±2.48)歲。2組患兒一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準同意。

1.1.2納入與排除標準 納入標準:(1)符合《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議》[7]中有關兒童急性淋巴細胞白血病的診斷標準;(2)以外周靜脈置入中心靜脈導管為靜脈藥物通道;(3)經血管超聲確診為靜脈血栓;(4)患兒家屬在知情同意書上簽字。排除標準:(1)入組前接受過抗凝藥物治療;(2)合并其他嚴重臟器功能疾病或惡性腫瘤疾病;(3)合并感染;(4)伴精神疾病或心理障礙;(5)凝血功能異常;(6)由其他因素導致的血栓;(7)對本研究涉及的藥物過敏。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患兒均明確診斷為靜脈血栓,囑患兒及家屬絕對臥床,不拔除導管,采用CCLG-ALL2018方案常規治療,給予鎮痛、抗感染等對癥處理。對照組采用低分子肝素鈣注射液(天津紅日藥業股份有限公司,規格0.4 mL)治療,每次使用100 IU/kg進行皮下注射,每天1次,連續治療7 d。研究組在對照組基礎上,采用利伐沙班片(Bayer AG拜耳醫藥保健有限公司,規格10 mg)治療,口服,根據該藥物服用標準中患兒實際體重選擇服用劑量,每天2次,最多不超過20 mg,治療7 d。如在治療過程中出現大出血則停止抗凝治療,如出現出血傾向需要減少藥物劑量,根據情況停止抗凝。

1.2.2觀察指標 (1)導管結局:記錄2組治療期間導管失用率(血栓復發、導管阻塞)、導管拔除率(治療結束、感染、導管移位)、導管保留率。(2)凝血指標:治療前、治療7 d取患兒空腹靜脈血5 mL左右,離心處理,取血漿使用凝血測定儀及配套試劑檢測D-二聚體、纖維蛋白原(Fg)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)。(3)血管內皮細胞功能:分別于治療前、治療7 d、治療后1個月、治療后3個月取患兒空腹靜脈血5 mL,離心后,使用酶聯免疫吸附法檢測血清血管性血友病因子(vWF)。(4)靜脈通暢率:通過隨訪記錄患兒治療后3個月靜脈通暢情況,使用復查靜脈彩色多普勒超聲,評估靜脈血栓形成情況,觀察血管內血流是否通暢,通過血流信號判斷靜脈通暢情況,采用完全通暢、部分通暢、不通暢評價,通暢率=完全通暢率+部分通暢率。(5)不良反應:記錄2組治療期間貧血、瘀斑、血小板異常、皮膚瘙癢、出血等情況。

2 結 果

2.12組治療期間導管結局比較 研究組治療期間導管失用率低于對照組,導管保留率高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療期間導管結局比較[n(%)]

2.22組治療前后凝血指標比較 治療前,2組各項凝血指標水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療7 d,研究組D-二聚體、Fg水平低于對照組,PT、APTT高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后凝血指標比較

2.32組治療前后vWF水平比較 治療前,2組vWF水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療7 d、治療后1個月、治療后3個月研究組vWF水平低于對照組,2組治療后3個月vWF水平較治療7 d明顯升高,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后vWF水平比較

2.42組治療后短期內靜脈血管通暢率比較 研究組治療后3個月靜脈血管通暢率高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療后短期內靜脈血管通暢率比較[n(%)]

2.52組治療期間不良反應發生率比較 研究組治療期間不良反應發生率與對照組比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組治療期間不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討 論

外周靜脈置入中心靜脈導管是白血病患兒治療過程中靜脈藥物注射的常用途徑,能夠減少靜脈穿刺次數,避免藥物對外周血管造成損傷。但這也是白血病患兒發生靜脈血栓的重要危險因素之一。外周靜脈置入中心靜脈導管相關靜脈血栓的形成可造成導管失用,導致臨床治療受到影響,并且還可能發生血栓脫落的情況,引起肺栓塞,從而危及患兒的生命安全。有研究證實,中心靜脈導管置入是靜脈血栓的獨立危險因素[8]。因此,目前臨床上在導管相關靜脈血栓預防及治療方面的重視程度較高。導管相關靜脈血栓的治療包括拔除導管、抗凝治療及溶栓治療。由于白血病患兒的年齡較小,自身血管內皮細胞對治療藥物的耐受程度較低,在用藥時極容易造成血管內皮細胞損傷,導致血小板聚集,凝血風險增加[9]。并且白血病患兒體內本身存在可直接激活凝血系統的因子,使促凝血因子增加,進而與細胞作用導致促凝因子的表達上調,最終導致血液處于高凝。因此,通常在發現靜脈血栓形成后先不拔除導管,采用抗凝藥物減少血小板聚集,降低凝血風險,同時根據情況采用溶栓治療。

低分子肝素是一種抗凝藥物,可增強抗凝血酶Ⅲ,改變機體高凝環境[10-11]。有研究認為,低分子肝素是靜脈血栓抗凝治療的首選,并且使用后的出血情況發生較少[12]。但是低分子肝素在消除血栓的作用方面并不理想,通常需要聯合溶栓藥物治療。利伐沙班是一種口服抗凝藥物,主要是通過阻斷Ⅹa因子的活性進行抗凝,可抑制凝血系統被激活,抑制凝血酶的生成,抗凝作用較為高效。有臨床研究發現,利伐沙班可對不同人群進行穩定治療,且可不調節用藥劑量[13]。本研究主要分析低分子肝素聯合利伐沙班治療白血病患兒外周靜脈置入中心靜脈導管相關靜脈血栓的臨床效果,結果顯示,研究組治療期間導管失用率低于對照組,導管保留率高于對照組(P<0.05)。提示,低分子肝素聯合利伐沙班在導管相關靜脈血栓中可降低導管失用率,提高保留率。袁進等[14]研究證實,在外周靜脈置入中心靜脈導管相關靜脈血栓的治療中,使用低分子肝素與利伐沙班聯合可提高導管保留率,有利于后續疾病治療的開展。原因在于,低分子肝素及利伐沙班均為抗凝藥物,聯合使用可從2種機制發揮抗凝作用,增強溶栓的作用,同時預防血液凝聚,避免堵管及血栓再形成,從而降低導管失用率。本研究還結果顯示,研究組D-二聚體、Fg、vWF水平低于對照組,PT、APTT高于對照組(P<0.05)。提示,低分子肝素與利伐沙班聯合治療可延長凝血時間,降低凝血因子,并且可改善內皮細胞功能,降低血小板的凝血能力。張樂樂等[15]研究證實,低分子肝素聯合利伐沙班治療靜脈血栓可延長凝血時間。D-二聚體是纖維蛋白經活化因子及纖溶酶水解后產生的一種物質,是重要的凝血標志物,其水平升高可導致血液凝聚狀態升高[16]?？梢娀颊咴谑褂玫头肿痈嗡芈摵侠ド嘲嘀委熀?凝血因子降低,抗凝因子增加,證實2種藥物聯合治療有更顯著的治療和預防血栓的作用。本研究結果顯示,研究組治療后3個月靜脈血管通暢率高于對照組(P<0.05);2組不良反應發生率無明顯差異(P>0.05)?？梢?種藥物聯合治療導管相關血栓具有較高的安全性,且具有更好的遠期療效。但是,需要注意的是,本研究在不良反應方面由于納入病例較少,可能存在不良反應未完全表明的情況,在不良反應的研究方面還需要進一步深入。

綜上所述,使用低分子肝素聯合利伐沙班可治療白血病患兒外周靜脈置入中心靜脈導管相關靜脈血栓,可改善凝血指標,提高血管內皮細胞功能,有利于保留導管,預防出血和血栓再發生,遠期療效更好,安全性更高。