基于AGEs-RAGE 信號通路探索從脾論治糖尿病心肌病的科學內涵

鄭一意 周迪夷

糖尿病是心血管疾病的獨立危險因素，糖尿病患者（39%）相比于非糖尿病患者（23%）發生心力衰竭的風險明顯增加[1]。糖尿病心肌病是糖尿病常見的慢性并發癥，早期表現為心肌纖維化及相關的舒張、收縮功能障礙，最終可導致心力衰竭發生，對患者生存質量及生命安全均產生許多不利影響[1]。脾主運化，輸布水谷精微物質，糖尿病心肌病的發生與脾氣關系密切，因此在論治方面除了從“心”本臟入手，益氣健脾，心脾同治也成為糖尿病心肌病治療過程中非常重要的一環。晚期糖基化終末產物（advanced glycosylation end products，AGEs）是由體內沉積的糖類和蛋白質在各組織、器官中經過糖基化過程后形成的非酶產物，AGEs 可與各組織細胞表面的晚期糖基化終末產物受體（receptor of advanced glycosylation end products，RAGE）結合，激活氧化應激及炎癥反應，在糖尿病心肌病的發生發展過程中擔任了重要角色。本文將從AGEs-RAGE 信號通路角度探析從脾論治糖尿病心肌病的科學內涵，有助于深入拓展防治糖尿病心肌病的新思路。

1 AGEs-RAGE 信號通路與糖尿病心肌病

糖尿病心肌病最早由Rubler 等[2]發現并描述，其發病機制可能與心肌細胞、成纖維細胞和內皮細胞損傷導致的心功能受損有關[3]。AGEs 是衍生自糖類、蛋白質、脂質糖基化反應的非酶產物。RAGE 是主要存在于平滑肌細胞、內皮細胞、巨噬細胞、星形膠質細胞上的AGEs 受體，在高糖環境下，AGEs 累積，與RAGE 結合，激活AGEs-RAGE 信號通路調控的氧化應激與炎癥反應、內皮細胞增殖等多條途徑，繼而導致糖尿病心肌病的發生發展[4-8]。AGEs 累積與糖尿病心肌病相關的細胞損害密切相關[9]。鄧建新等[10]研究發現，AGEs 可引起心肌細胞自發鈣火花頻率增加，從而增強其介導的肌漿網Ca2+漏流，增加心肌細胞靜息期Ca2+水平，可進一步引起糖尿病性心肌病的收縮功能障礙。目前AGEs-RAGE 信號通路已成為治療糖尿病心肌病的重要靶點，例如Rani 等[11]研究發現以過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ）為靶點可抑制AGEs-RAGE 信號通路激活的氧化應激和炎癥反應，改善糖尿病心肌損傷大鼠的心肌功能[11]?；谝陨涎芯靠芍?，AGEs-RAGE 信號通路是糖尿病心肌病發生發展的重要因素之一，抑制AGEs-RAGE 信號通路及其所調控的多條途徑可在一定程度上減緩糖尿病心肌病發生發展。

2 脾失健運與糖尿病心肌病

中國古代并無糖尿病心肌病的病名描述，現代醫家多將其歸為“消癉”“消渴病心病”范疇?！鹅`樞·五變》中有云：“五臟皆柔弱者，善病消癉”，朱丹溪也曾在《丹溪心法·消渴證治》中提到：“心虛受之，心火散漫，不能收斂……”，國醫大師呂仁和教授就此指出糖尿病并發癥的發生與臟腑氣血充盛密切相關：五臟柔弱，氣血陰陽不足，微型癥瘕合邪熱侵襲，導致了各種并發癥的出現[12]。消渴日久，氣陰兩傷，久病則致瘀血痹阻、痰濁內生，痰瘀互結，糖尿病心肌病的病性應屬本虛標實。

五臟柔弱與糖尿病并發癥的發生密切相關，其中脾之柔弱為影響消渴病心病發生的重要因素?！夺t理真傳·五行說》中提到：“五行之要在中土，火無土不潛藏，木無土不植立，金無土不化生，水無土不停蓄”，《脾胃論·脾胃盛衰論》中有云：“百病皆脾胃衰而生也”，脾在人體正常生理活動中發揮著重要作用，若脾主運化功能失司，則可能會導致疾病的發生?！端貑枴て娌≌摗诽岢觯骸胺蛉斩嗍澄陡识拭乐镆?，肥者，令發內生之熱；甘者，令發居中之滿，故上溢發其氣，轉為消渴”，脾主運化水谷，散布水谷精微物質至全身，過多地攝入肥甘厚味之品，脾虛則失于健運，肥甘有余則為可滋生諸邪，氣機阻滯不暢從而內生中滿，導致消渴病的發生?！端貑枴そ浢}別論》中有云：“食氣入胃，濁氣歸心，淫精于脈”，氣血津液代謝失司，生濕聚痰，化濁成瘀，郁阻化熱，從而損傷臟腑脈絡，當濁氣累積于心時，心氣耗傷，不能鼓動氣血遍布全身，水谷精微物質轉運受限，繼而進一步加重濕熱、痰濁、血瘀等邪毒痹阻心脈，耗傷心陰，從而出現乏力、動則氣促、胸痹心痛等不適癥狀?！端貑枴り庩杽e論》中有言：“二陽結，謂之消……二陽之病發心脾……其傳為息賁者，死不治”，陽明腸胃功能失司，熱、痰、瘀結于心，可導致氣促等癥狀，嚴重者可導致死亡。由此可見，瘀血痰濁痹阻為糖尿病心肌病之標，五臟柔弱、脾失健運致氣血津液代謝失司則為糖尿病心肌病之本，“本虛標實”是該病的主要特點，補柔弱之脾已成為糖尿病心肌病診治過程中的重要議題。

3 從脾論治抑制AGEs-RAGE 信號通路激活

人體內AGEs 主要有內源和外源兩種來源，內源性AGEs 主要由體內沉積的糖類和蛋白質在各組織、器官中經過生理性糖基化過程后形成，外源性AGEs 則主要從外界的食物攝入體內[13]，AGEs 累積類似于上文所提到的因脾虛所導致的水谷精微物質轉運受限、邪毒累積?！端貑枴け哉摗分杏性疲骸帮嬍匙员?，脾胃乃傷”，脾主運化水谷，散布水谷精微物質至全身，過多地攝入肥甘厚味之品可導致脾胃損傷，脾失健運，氣血津液代謝失司，滋生諸邪，瘀血痰濁，郁阻化熱，此類似于AGEs 累積所誘導的氧化應激與炎癥反應過程?，F代研究表明，多種具有益氣健脾功效的中藥及中藥復方具有抑制AGEs、RAGE 的激活的作用，袁媛等[14]實驗研究表明葛根素可抑制體外AGEs 的形成。王艷[15]研究證實，絞股藍提取物絞股藍皂苷可通過抑制AGEs-RAGE 信號通路激活下調細胞內氧化應激的水平。李坤夢等[16]在實驗中發現，滋腎健脾化瘀片可能通過減少糖尿病大鼠體內AGEs-RAGE 的累積，從而抑制其介導的核因子κB激活（Nuclear factor kappa-B，NF-κB），降低炎癥因子的表達，繼而控制糖尿病相關并發癥的發生發展。汪容等[17]研究證實，具有益氣健脾功效的中藥復方（組成：太子參、白術、生黃芪、澤蘭、川連、全瓜蔞、丹參）可通過抑制AGEs-RAGE 通路介導的氧化應激過程，到達減緩體外培養的腎小球系膜細胞纖維化的目的。這些研究均可反證AGEs-RAGE 信號通路的激活與脾失健運相關，通過益氣健脾法一定程度上可抑制AGEs-RAGE 信號通路的激活，其發揮作用的途徑多為抑制AGEs-RAGE 信號通路及其調控的氧化應激及炎癥反應等，與糖尿病心肌病的發生機制存在重合。

4 從脾論治糖尿病心肌病

糖尿病心肌病屬消渴病慢性并發癥，具有本虛標實、病機錯綜等特點，治療應標本兼顧，抓住主要病位，補脆弱之臟。李用粹在《證治匯補·消渴》中提到：“五臟之精華，悉運于脾……健脾而津液自化?！逼庹{達則精微物質輸布得當，五臟精華健運，病理物質累積減慢，從而可減少向痰、濕、熱、瘀、毒等病邪的轉變?！督饏T要略》中亦有提到：“胸痹，心中痞氣，氣結在胸，胸滿，脅下逆搶心……人參湯亦主之”，《備急前金要方》中提到：“心勞病者，補脾氣以益之，脾旺則感于心矣”，此均是對益氣健脾法治療心系疾病的強調與補充。近代名醫施今墨先生在糖尿病及其并發癥的論治中就非常注重脾胃正氣的調護，先生常用的“黃芪配山藥，蒼術配元參”兩對藥味充分體現了對先后天之本的重視[18]。國醫大師呂仁和教授就曾根據《素問·奇病論篇》中提到的“治之以蘭，除陳氣也”指出消渴應治之以“蘭”，其指的是醒脾助運、祛除痰濕的藥物，如佩蘭、蒼術、香櫞、佛手等[12]?！跋什⌒牟　钡幕静C是氣陰兩虛、痰瘀互結、心脈痹阻，在驅邪過程中應預護其虛，以扶正祛邪為主要原則[19]。糖尿病心肌病的消癉期常為多種并發癥并存，病機錯綜，涉及多個臟腑，“本虛標實”是該階段的主要特點，因此，除了從“心”本臟角度出發的活血、祛瘀、化痰等方法外，補脾之脆弱不可或缺，糖尿病心肌病的治療過程中應注重脾胃正氣的調護，以防隨著并病程進展正虛進一步加重。

除上述各大醫家的臨床經驗闡述及總結外，隨著實驗研究的進一步深入，運用具有益氣健脾作用的中醫藥治療糖尿病心肌病的研究方面也取得了一定進展。有研究證實，人參提取物人參總皂苷能夠通過抗凋亡、下調氧化應激水平等途徑改善糖尿病心肌病大鼠心肌功能[20-21]。高穎等[22]發現，中藥復方黃芪散（組成：黃芪、葛根、桑白皮）能夠減緩2 型糖尿病大鼠糖尿病心肌病變的作用。陳晨[23]在針對高糖誘導的H9c2 細胞的研究中發現，健脾益氣方（組成：黃芪、黃連、丹參、生地黃、五味子、紅參、黃精、枸杞等）可有效減緩炎癥反應介導的糖尿病心肌細胞損傷。劉軍彤等[24]研究表明，具有益氣健脾功效的中藥復方益糖康（組成：黃芪、紅參、葛根、白術、灸甘草、丹參、枸杞子、黃精、黃連等）作用于糖尿病心肌病大鼠可改善其心室重構, 減緩心功能減退。這些臨床經驗的總結及實驗結果的報道均為“益氣健脾”法治療糖尿病心肌病奠定了堅實的基礎。

在“益氣健脾”法治療糖尿病心肌病的基礎之上，許多研究表明其微觀機制可能與AGEs-RAGE信號通路的抑制有關。梁碧容等[25]在動物研究中發現，具有益氣補虛作用的心陽片（組成：吉林參、黃芪、淫羊藿、黃芪、益母草、毛冬青等）可抑制心力衰竭小鼠心臟組織中AGEs 的表達，從而改善小鼠的心肌纖維化。羅佳等[26]研究表明，靈芝提取物靈芝多糖具有降低糖尿病大鼠心肌組織中AGEs、RAGE 的表達實現其保護糖尿病大鼠心肌的作用。在臨床研究方面，陳淼等[27]發現，具有益氣作用的中成藥心衰寧合劑可有效降低糖尿病心肌病患者血清AGEs 水平，改善心臟舒展功能。顧曉明等[28]研究發現，具有益氣健脾作用的中藥葛芪合劑（組成：葛根、黃芪、大薊、小薊、益母草）與西藥組（瑞格列奈和或阿卡波糖）相比可減低糖尿病心肌病患者血清AGEs 水平、改善其左室收縮和舒張功能，在抗心肌重塑及心室重構方面也有一定的積極作用?；谝陨涎芯拷Y果可知，從脾論治的補虛之法治療糖尿病心肌病可能是通過抑制AGEs-RAGE 信號通路發揮作用。

5 小 結

糖尿病心肌病屬中醫學“消癉”“消渴病心病”范疇，其本為五臟柔弱、脾失健運致氣血津液代謝失司，其標為代謝失司日久所導致的生濕聚痰、化濁成瘀、郁阻化熱，從而損傷臟腑脈絡，濁氣累積于心，心氣耗傷，進一步加重濕熱、痰濁、血瘀等邪毒痹阻心脈，耗傷心陰。從上述糖尿病心肌病本虛標實的基本特點出發，補柔弱之脾已成為糖尿病心肌病治療過程中的重要議題。AGEs-RAGE 信號通路是促進糖尿病心肌病發生與進展的關鍵通路之一，研究表明多種具有益氣健脾功效的中藥提取物及中藥復方具有抑制AGEs-RAGE 信號通路激活的作用?；谝陨咸悄虿⌒募〔〔C、AGEs-RAGE 信號通路及益氣健脾法的討論可知，“益氣健脾”可補脾之柔弱，許多實驗研究及臨床經驗均強調益氣健脾之法在糖尿病心肌病治療中的重要性，同時也取得了一定的實驗成果及臨床療效，其微觀機制可能與AGEs-RAGE 信號通路的抑制有關，可在未來的動物研究及臨床研究中進一步深入探尋。