環泊酚臨床應用進展

朱帥傲 王霞云 余建明

環泊酚屬于新型的γ-氨基丁酸（GABA）受體增強劑，其安全性、耐受性良好，藥效活性約為丙泊酚的5 倍，起效快速平穩，蘇醒迅速且完全，注射痛發生率極低，對呼吸的影響優于丙泊酚，對心率和血壓的影響不劣于丙泊酚，脂質輸入量小于丙泊酚[1]。因此環泊酚作為新型鎮靜藥物具有巨大潛力。本文就環泊酚臨床應用和研究進展進行綜述。

1 環泊酚的藥理機制

環泊酚是新型靜脈麻醉藥，化學名稱為2-[（1R）-1-環丙基乙基]-6-異丙基苯酚，為（R）-構型異構體小分子化合物，通過作用于GABA 受體介導的氯離子通道，增加電流的傳導，引起神經元的超極化[2]。這種超極化引起了神經信號傳遞一致，降低了動作電位產生的成功率，實現了中樞神經系統的抑制，產生鎮靜作用。環泊酚在核心結構的側鏈中添加環丙基，形成一個手性結構，增加了立體選擇性，因此環泊酚與GABA 受體結合的能力增強了4～5 倍，使其能夠以較低的劑量達到與丙泊酚相同的鎮靜作用。環泊酚的血漿濃度顯示三相消除，相應的半衰期分別為0.54 min（t1/2，α）、6.26 min（t1/2，β）和105 min（t1/2，γ）[3]。環泊酚主要在肝臟代謝，Ⅱ期UDP-葡萄糖醛基轉移酶（UGTs）和Ⅰ期CYP2B6 是環泊酚的主要代謝酶，其在體內迅速氧化或與葡萄糖酸和硫酸結合，代謝產物并不活躍[4]。

2 環泊酚的臨床應用進展

隨著各國學者的陸續試驗和研究，環泊酚目前在中國被批準用于非氣管插管手術中的鎮靜、全身麻醉的誘導和維持以及重癥監護期間的鎮靜。

2.1 環泊酚應用于胃腸鏡檢查 近年來鎮靜麻醉在診斷性或治療性消化內鏡診療中的應用頻率越來越高。丙泊酚是無痛胃腸鏡檢查最常用的鎮靜劑，其過度鎮靜、呼吸抑制和低血壓等不良事件與丙泊酚鎮靜有關[5-6]。

多中心Ⅱa 和Ⅱb 期臨床試驗調查了環泊酚在接受結腸鏡檢查的患者中鎮靜的療效和安全性[7]。有64 名受試者參加了Ⅱa 期試驗，0.2～0.5 mg/kg 環泊酚和2.0 mg/kg 丙泊酚組的結腸鏡插入成功率為100%，一般耐受性良好。隨后的Ⅱb 期試驗的環泊酚的推薦劑量為0.4 mg/kg 和0.5 mg/kg。在Ⅱb 期試驗（n=94）中，環泊酚0.4 mg/kg 和0.5 mg/kg 組以及丙泊酚2.0 mg/kg 組的成功率為100%。此外，0.5 mg/kg 環泊酚組麻醉醫生的滿意度明顯高于0.4 mg/kg 環泊酚組和2.0 mg/kg 環泊酚組。這些結果最初表明了環泊酚在結腸鏡檢查期間鎮靜的療效和安全性，并確定了最佳劑量。隨后的第三階段臨床試驗，比較了環泊酚和丙泊酚在胃鏡檢查（n=30）和結腸鏡檢查（n=259）過程中誘導深度鎮靜的影響[8]。在這項試驗中，環泊酚組的結腸鏡檢查成功率為100%，丙泊酚組為99.3%，兩組的胃鏡檢查成功率為100%。值得注意的是，環泊酚組的患者完全清醒時間和出院時間長于丙泊酚組，而環泊酚組的患者滿意度明顯優于丙泊酚組。更多的受試者證明，給藥劑量為0.4 mg/kg 的環泊酚可以完成胃鏡或結腸鏡檢查，與1.5 mg/kg 的丙泊酚相當，同時急性呼吸道疾?。ˋDR）發生率大大降低[9]。

2.2 環泊酚應用于支氣管鏡檢查 纖維支氣管鏡檢查（fiberoptic bronchoscopy，FB）已逐漸成為治療呼吸道疾病的重要診斷和治療環節。Luo 等[10]在第三階段試驗登記了接受光纖支氣管鏡檢查的267 名患者，以評估環泊酚的療效、安全性和藥代動力學。環泊酚組和丙泊酚組的給藥劑量分別為0.4 mg/kg 和2 mg/kg，兩組都以100%的成功率完成了檢查。所有受試者都達到了深度鎮靜（MOAA/S≤1）或全身麻醉。此外，環泊酚組患者和麻醉醫生的麻醉/鎮靜滿意度得分與丙泊酚組相當。然而，在環泊酚組中患者的完全清醒時間和出院時間稍長。這項多中心、雙盲、隨機、非劣等平行組試驗證實，在支氣管鏡檢查的患者中，環泊酚表現出與丙泊酚相當的鎮靜作用，而且注射時疼痛的發生率較低。

2.3 環泊酚應用于擇期手術中的全身麻醉 一項第二階段臨床試驗評估了環泊酚在擇期手術患者中誘導和維持全身麻醉的療效和安全性（n=40）[11]。與丙泊酚2.0 mg/kg 相比，環泊酚0.4 mg/kg 進行麻醉誘導具有良好的鎮靜作用，鎮靜成功率為100%。隨后的第三階段試驗將環泊酚與丙泊酚進行了比較，以成功誘導接受擇期手術的患者（n=176）全身麻醉，結果顯示環泊酚具有劑量相關的鎮靜催眠作用，起效快，抵消迅速，效力是丙泊酚的4～6 倍，并且在單次治療劑量給藥后殘留副作用較小，表現出較低的注射部位疼痛率。這更加驗證在全身麻醉誘導中，環泊酚并不劣于丙泊酚[12]。目前由于環泊酚用于誘導全身麻醉的數據有限，Cheng 等[13]探討了環泊酚在接受婦科手術的患者中用于全身麻醉誘導時的安全性和有效性，結果顯示丙泊酚組和環泊酚組的鎮靜起效時間、睫毛反射消失的時間或氣管插管期間不良反應沒有顯著差異，但是環泊酚組不良事件發生率（包括插管反應）明顯低于丙泊酚組，對循環系統的影響略小，同時環泊酚減輕了注射疼痛。由此可見，環泊酚是進行擇期手術全身麻醉患者的良好選擇。

2.4 環泊酚應用于ICU 鎮靜 鎮痛和鎮靜是重癥監護的重要環節，可以消除或減少患者的疼痛和身體不適，并減少機械通氣期間交感神經系統的不良刺激和過度興奮，還可以幫助和改善患者的睡眠，并減少或消除患者在ICU 治療期間的記憶。此外，可以減少或消除焦慮和躁動，從而最大限度地減少患者的無意識行為。Liu 等[14]對39 例ICU 患者進行了多中心、開放標簽、隨機、丙泊酚陽性對照的Ⅱ期試驗。環泊酚以0.1～0.2 mg/kg 負荷劑量注射0.5～5.0 min，然后以0.3 mg/（kg·h）的速度維持輸注6～24 h。環泊酚的負荷和維護劑量為0.5～1.0 mg/kg 和1.5 mg/（kg·h）。根據RASS 評分（-2≤RASS≤+1）調整劑量，以保持鎮靜的目標深度。結果表明，環泊酚在ICU 病房產生的鎮靜水平與丙泊酚相當，具有良好的耐受性和療效，而且低血壓和心動過緩的發生率較低。隨后Liu等對135 例ICU 患者進行Ⅲ期試驗，更加證實了環泊酚對于ICU 患者的鎮靜作用和安全性[15]。Liu 等[16]將102 例患有躁動和活動性譫妄的ICU 患者隨機分為3 組：空白對照組、環泊酚組和右美托咪定組。環泊酚組連續靜脈注射環泊酚，負荷劑量為0.1 mg/kg，維持劑量為0.05～0.8 mg/（kg·h）。右美托咪定組連續靜脈注射右美托咪定，負荷劑量為0.1μg/kg，維持劑量為0.03～0.7 μg/（kg·h）。沒有充分鎮靜的患者以0.01～0.05 mg/kg 的劑量給予咪達唑侖，注射時間為3 min，每隔15 min 再次給藥，直到達到足夠的鎮靜（-2≤RASS≤+1），8 h 內最大劑量為4 mg。結果顯示三組的額外給藥率分別為90%、40%和50%。進一步展示了當環泊酚用于機械通氣危重患者的輕度鎮靜時，縮短了機械通氣持續時間，并減少了譫妄發生的優越性。

2.5 環泊酚應用于老年人 隨著我國老齡化社會程度持續加重，老年人是一種特殊的群體，常伴有不同程度的多器官退行性改變，有高血壓、糖尿病等基礎疾病[17]。麻醉誘導期間的氣管插管會引起血流動力學的波動，甚至誘發嚴重的心腦血管意外，威脅患者的安全。因此，氣管插管期間不良反應的抑制水平是用于評估靜脈麻醉誘導的常用臨床指標。Li 等[18]將老年受試者（n=24，65～73 歲）按隨機數字表法分配到三個環泊酚組，分別接受0.2、0.3 和0.4 mg/kg 的單次靜脈注射劑量的環泊酚。通過比較患者的血流動力學狀態和對誘導全身麻醉和氣管插管的反應的腦頻監測（BIS）值改變，評估誘導后鎮靜的理想水平，結果顯示，0.3 mg/kg 組的血流動力學波動最不明顯，不良事件的發生率也最低。因此建議劑量為0.3 mg/kg的環泊酚為老年患者全身麻醉期間提供安全的鎮靜。

2.6 環泊酚應用于特殊人群 根據Clinicaltrials.gov和NMPA 的中國產品說明，輕度和中度肝功能不全對環泊酚（MOAA/S，BIS）的療效影響不大[19]。對于輕度和中度肝損傷的受試者，單次靜脈輸注環泊酚后的安全性良好，沒有報告嚴重不良事件，也沒有受試者因不良事件而退出試驗。輕度和中度肝功能不全患者的臨床靜脈輸注環泊酚不需要調整劑量；但是，需要加強安全監測。同樣，由于蛋白質結合率高，腎功能損害的程度對環泊酚的藥效學指標（MOAA/S和BIS）影響不大。環泊酚在輕度至中度腎功能不全患者中的安全性也得到了證實；沒有報告嚴重不良事件，沒有受試者因不良事件而退出研究，在臨床環境中無需調整劑量。由于缺乏嚴重肝或腎功能不足患者或需要透析患者的臨床研究數據，不建議此類患者使用環泊酚。Qin 等[20]比較了120 例接受全身麻醉進行腎移植的患者中丙泊酚和環泊酚的療效和安全性。結果表明，兩組的鎮靜成功率為100%。與丙泊酚組比較，在環泊酚組中，睫毛反射消失的時間和BIS 下降到60 的時間更短，恢復時間更長，術中鎮靜藥物劑量更低。環泊酚組注射疼痛和術中低血壓的發生率低于丙泊酚組，其他不良反應的發生率沒有顯著差異。兩組的早期術后腎移植功能似乎都有顯著改善，腎功能恢復指數沒有顯著差異，這表明環泊酚可以安全地用于腎移植患者。

3 藥物與藥物相互作用

環泊酚與芬太尼、舒芬太尼或咪達唑侖結合沒有藥理學不相容性，效果令人滿意。一項研究比較了環泊酚單獨或與低劑量舒芬太尼聯合在無痛胃鏡中的麻醉效果[21]。結果表明，與單組比較，聯合組的環泊酚總劑量顯著降低，誘導時間更短（P＜0.05），不良事件的總體發生率顯著降低（P＜0.01）。此外，在中國進行了單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、2×2 因子臨床試驗，以評估艾司氯胺酮聯合使用環泊酚對患者呼吸和血流動力學的影響，為當日雙向內窺鏡的日常鎮靜方案提供證據[22]。此臨床試驗仍在進行中，但尚未報告相關數據。然而，作為這項試驗的一個組成部分，還將檢查艾司氯胺酮和環泊酚之間的藥物相互作用。這兩種藥物之間是否存在任何藥理不相容性，以及該組合的安全性將在未來的結果中得到充分驗證。

4 小結與展望

環泊酚的多項臨床試驗結果進一步證實該藥具有耐受性好、鎮靜滿意度評分高、不良反應發生率低等優勢，特別是能有效降低注射疼痛的發生率。遺憾的是，環泊酚上市時間短，仍然缺乏長期的用藥經驗和更廣泛的臨床方案的臨床數據驗證。此外，缺乏18歲以下兒童、孕婦和哺乳期婦女的臨床研究數據，嚴重限制了環泊酚的廣泛應用。麻醉醫生更熟練也更習慣使用丙泊酚，即使在處理丙泊酚的不良反應時，麻醉醫生也可以更冷靜地處理它。因此，在臨床靜脈麻醉中丙泊酚仍然是鎮靜藥物的首選。盡管如此，環泊酚的安全優勢可以為患者提供更穩定的麻醉過程，并有效減少和緩解患者尤其是老年患者的術后并發癥。隨著對環泊酚研究的不斷深化，可以合理地預計這種藥物將成為新一代的臨床靜脈麻醉藥物，并將為患者帶來更多益處。