Leber遺傳性視神經病變罕見表型
——Harding病1例

王江南 李雪景 樊朕宏

作者單位：河北醫科大學第二醫院眼病中心，石家莊 050000

患者，青年男性，因“雙眼視力突然下降1 個月，伴雙下肢無力6個月”于2023年1月2日就診于河北醫科大學第二醫院眼病中心。眼科檢查示雙眼視力均為0.08，矯正不能提高，雙眼瞳孔對光反射遲鈍，相對性傳入性瞳孔反應缺陷（-）；眼底檢查可見視盤充血，顏色鮮紅，余未見明顯異常。神經系統檢查見雙下肢肌力4 級，無肢體感覺異常，未引出病理征。雙眼視野檢查顯示：右眼視野中心暗點，左眼中心及顳下方視野缺損。雙眼視覺誘發電位（1，0 deg）示右眼N75-P100：5.7 μV；P100-N135：4.8 μV；P100潛伏期中度延長：139.7 ms；左眼N75-P100：4.1 μV；P100-N135：3.6 μV；P100潛伏期輕度延長：133.9 ms。雙眼眼底血管熒光造影未見明顯異常熒光。眼眶MRI顯示雙眼視神經T2WI呈節段性高信號，左側視神經顯著（圖1A），增強后視神經T1WI略強化（圖1B-D）?；颊唠m平素喜好吸煙（煙齡5年，每天約20支）和飲酒（酒齡10年，每天白酒250 g），但維生素D、葉酸測定及免疫相關抗體等實驗室檢查均未見異常。診斷：視神經脊髓炎譜系疾?。∟euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）、Leber遺傳性視神經病變（Leber's hereditary optic neuropathy，LHON）可疑。建議患者完善中樞神經脫髓鞘相關抗體檢查及基因檢測。中樞神經脫髓鞘相關抗體檢查結果顯示：抗AQP4抗體IgG、抗MOG抗體IgG、抗膠質纖維酸性蛋白抗體IgG均為陰性，但基因檢測結果仍需20 d才可回報，鑒于患者神經系統異常表現，神經內科會診討論后予以口服甲潑尼龍片60 mg抗炎治療（患者體質量60 kg），治療期間，患者視力無明顯改善，但雙下肢肌力逐漸恢復至正常。激素快速減量并于1個月后停用，停用后半個月患者出現雙下肢行走困難，再次就診，神經內科查體顯示：雙下肢肌力3級，四肢腱反射（+），左側腳踝以下淺感覺減退，右側深感覺異常。次日四肢腱反射（++），2 d后近一步加重：雙膝關節以下淺感覺減退，左側深感覺異常。眼部檢查顯示：雙眼視力進一步下降至指數/30 cm，雙眼視覺誘發電位提示各波潛伏期較前進一步延長，光學相干斷層掃描顯示雙眼視網膜神經纖維層厚度顳側變薄。再次檢查頭頸部MRI顯示，雙眼視神經與圖1比較，無明顯改變，而顱腦MRI平掃、頸髓胸髓MRI平掃、胸部CT均未見明顯異常，甲狀腺功能檢測、淋巴細胞計數檢測、細胞因子檢測等免疫相關檢測均未見異常，排除感染等激素應用禁忌，與患者溝通后再次予以激素治療。

治療期間，患者及其姐姐基因檢測回報（圖2），均發現11778G>A位點突變，患者姐姐目前未出現臨床癥狀，且發現患者神經系統臨床表現并不符合AQP4-IgG陰性的NMOSD的診斷標準[1]，加之患者眼部表現及同時合并多發性硬化表現，診斷為Harding病，排除NMOSD。遂快速減量激素，并給予輔酶Q10、復合維生素及艾迪苯醌（900 mg/d，口服治療），隨訪近10個月，患者眼部情況未進一步加重，下肢肌力及感覺部分恢復。

圖2.Harding病患者及其姐姐線粒體基因測序結果和家系驗證結果Figure 2.The results of mitochondrial gene sequencing and pedigree validation of the patient with Harding's disease and his sister

討論

1871 年德國醫生Theodor Leber 首次發現并報道LHON，超過90%的患者由 m.11778G>A、m.14484T>C、m.3460G>A這3 個原發突變引起[2]。1964 年臨床上發現LHON與多發性硬化癥（Multiple sclerosis，MS）共存的罕見關聯。但直至20世紀90年代這種重疊表型才被Harding教授正式提出并命名為Harding病[3]，該類患者以m.11778G>A位點突變為主[4]，大多是女性（女男比為2.1∶1），發病年齡、視力喪失的嚴重程度和持續性與LHON相似，但多是單側視力喪失，即使雙眼受累，發病時間間隔也長于LHON，平均為20 個月[5]。Harding病神經系統損傷臨床表現多樣化，可以表現為輕微的神經系統障礙，部分可表現出持續性肌力減退[6]，或典型的復發緩解性MS，甚至需要激素沖擊治療的侵襲性MS表現[7]，像本研究報告中病例所示。目前認為是多種因素共同作用的結果，包括一個額外的X位點、線粒體呼吸鏈活性受損以及環境因素的影響，比如吸煙和飲酒也會誘發本病[8]。

Harding病的影像學可表現為典型的MS病變，二者相比，Harding病影像學中病變分布更明顯，腦室周圍病變沿白質束延伸，在側腦室前角周圍也有高信號[9]，但也有一些病例報道提示存在非典型病變，大小和形狀不同，邊緣不清晰，T2序列亮度降低，T1序列[4]不可見。該患者眼眶MRI中有類似MS的脫髓鞘表現，但未在側腦室等區域見到類似的高信號表現，推測可能與病灶較小有關。

在治療方面，已有研究證明伊德貝酮有利于患者視力和視覺誘發電位的改善[10]，米托蒽醌也與Harding病患者的視力恢復相關。雖然目前對于Harding病已有相關的治療藥物，但是由于該類患者合并的神經癥狀的多樣性和復雜性，治療方案仍然應根據個案的情況來決定。另有研究團隊發現mtDNA突變和線粒體功能障礙可能在MS新出現的免疫機制中發揮作用，這提示MS和Harding病在治療方面可能存在某種潛在聯系，是未來值得探索的領域[4]。

通過該特殊罕見病例我們認識到Leber遺傳性視神經病變的復雜性，尤其合并多樣的神經系統癥狀時，診斷難度增加，易延誤治療時機，需加強對該病的認識。目前該病藥物治療還處于對癥治療階段，雖然在基因位點和分子生物方面尚有較大探索的空間，但仍是極具挑戰性的，因為罕見疾病的治療效果很難研究。

利益沖突申明 本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明 王江南：實施研究；采集數據；起草稿件。李雪景：實施研究；采集數據；對文章的知識性內容作批判性審閱；行政、技術或材料支持。樊朕宏：采集數據