基于“肝藏血主疏泄”理論探討肝及肝臟疾病與絕經后骨質疏松的關系*

張效收 李紅專 李晶 史恒蔚 李彥強 張永健 劉躍振 趙建棟

(1.甘肅中醫藥大學,甘肅 蘭州 730030;2.甘肅省中醫院,甘肅 蘭州 730050)

隨著人口老齡化的加劇,絕經后骨質疏松(postmenopausal osteoporosis,PMOP)的患病率逐年增高。PMOP主要發病機制是婦女絕經后卵巢功能減退,雌激素水平下降,導致骨吸收大于骨形成的高轉化性骨代謝疾病[1]。文獻指出[2]女性一般絕經后15～20年骨量丟失迅速,可降低至峰值骨量的33%～50%,因此,絕經后女性容易患PMOP。顧巧萍等[2]通過調查1562例絕經后女性的骨質疏松癥情況,發現有535例(34.25%)存在骨質疏松癥。該病引起的全身性骨骼疼痛、畸形和脆性骨折嚴重影響中老年女性的生活質量[3]。歷年來許多學者在“腎主骨,生髓”方面對PMOP研究較多,而在“肝藏血,主疏泄”方面對本病的研究與治療相對較少。筆者在查閱大量國內外相關文獻的基礎上,以“肝藏血主疏泄”理論為切入點,結合中醫藥及現代醫學中相對成熟的研究成果,從肝臟疾病出發對PMOP的病因病機做一綜述,以期為今后中醫藥對PMOP的病機分析及防治提供理論依據。

1 PMOP與五臟的關系

中醫學將PMOP根據其臨床表現歸屬于“骨痿”“骨痹”“骨枯”等范疇,其發病涉及多臟腑,與腎、肝、脾、肺等相關,尤與腎、肝、脾關系密切。PMOP病變在骨,其本在腎,腎虛是根本病機,《素問·痿論》曰:“腎主身之骨髓……腎氣熱,則腰脊不舉,骨枯而髓減,發為骨痿?！逼⒅骷∪?脾氣虛則四肢不用,脾虛為主要病機,李東垣《脾胃論·脾胃盛衰論》:“脾病則下流乘腎……是為骨痿?！备沃鹘?司運動,《素問·痹論篇》:“痹在于骨則重……在于筋則屈不伸?！备沃鞑匮?司疏泄,《素問·五藏生成篇》:“肝受血而能視……指受血而能攝?！闭f明肢體功能的正常發揮有賴于肝血的濡養。肝藏血,腎藏精,肝腎同源,精血互化,肝腎虧虛則精血無源,致使骨骼失養,骨枯髓減,發為骨痿。肝主疏泄,脾主運化,脾胃運化的水谷精微亦需要肝氣的疏泄功能才能正常發揮作用,滋養骨骼。中醫學認為“女子以肝為先天”,特別是絕經后女性易出現情志不遂,影響肝之疏泄,致氣機郁滯,血行不暢,氣血不能濡養骨骼,發為骨痿,因此PMOP與肝關系密切。

2 中醫學“肝藏血主疏泄”理論與PMOP的關系

2.1肝血不藏,骨髓難充 中醫學認為肝臟生理功能包括肝藏血,主筋,司運動;肝主疏泄,調暢氣機?！鹅`樞·天年》曰:“五十歲……目始不明?！闭f明五十歲人體發育進入衰老階段,機體功能減退也由肝臟功能衰減開始?！端貑枴り庩枒蟠笳撈吩?“腎生骨髓,髓生肝?！敝嗅t五行認為肝屬木主疏泄,腎屬水主封藏,以“水能生木”的自然現象類比,提出“水生木”,說明肝腎母子相生,藏泄互補的緊密關系?！毒霸廊珪し秋L》:“筋有緩急之病,骨有痿弱之病,總由精血敗傷而然?！蹦I精生髓化血使肝血充足,肝血濡養腎精使之化生有源,肝腎同源,精血互化共同促進骨骼的生長發育?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩?“女子……七七……故形壞而無子也?！闭f明圍絕經期女性腎精虧虛,腎精虛則肝血亦虛,并且女性經、孕、產、乳數次傷血,更容易出現肝血虧虛[4]。肝腎精血虧虛致使筋骨失養,骨枯髓減,日久發為“骨痿”[5]。

現代醫學研究發現,肝臟具有肝動脈和肝門靜脈,能夠接受大量心臟輸出血量,是名副其實的“血庫”?，F代解剖生理學認為,肝臟中含有豐富的血管,所藏之血僅有300～700 mL,并不能擔負起調節全身血量的作用,因此藏血之臟并不僅僅是肝臟,還包括龐大的血管系統和全身各個臟器?！端貑枴ち澆叵笳摗吩?“肝者……以生血氣”,說明肝參與了化生新血的過程,這與現代醫學認為血漿中的凝血和溶血因子在肝內合成這一說法不謀而合。同時,現代許多醫家將“肝腎同源”理論與現代醫學的“神經-內分泌-免疫網絡”及“丘腦-垂體-肝軸”聯系起來,有相關臨床研究[6-7]表明左歸丸可改善PMOP患者的臨床癥狀并增加骨密度(Bone mineral density,BMD),其作用可能通過“下丘腦-垂體-肝軸”及“神經-內分泌-免疫網絡”來發揮。

2.2肝氣不疏,筋骨失養 肝主疏泄,是指肝氣能夠疏通、暢達全身氣機,促進全身精血津液運行輸布,維持機體的正常生理功能。脾在五行屬土,主運化后天水谷精微,故稱脾為“后天之本”“氣血生化之源”?！锻饨浳⒀浴の逍猩似分赋?“土得木以疏通,則土有生氣矣?！闭f明肝氣可助脾運化的水谷精微運輸全身,養筋健骨?！堆C論》曰:“瘀血在經絡臟腑之間……所謂痛則不通也?！敝赋龈问栊?氣血運行不暢,致使筋骨失養,骨髓枯竭,進而發為“骨痿、骨枯”等[8]。因此,肝氣疏通全身氣機,使氣血運行通暢,筋骨得以濡養,可有效防止PMOP的發生。國外研究[9]表明抑郁癥患者BMD較正常人明顯降低,說明PMOP與肝氣不疏、情志不暢密切相關。中醫學認為“女子以肝為先天”,平素易多愁善感?！兜は姆āち簟费?“氣血沖和,萬病莫生,一有怫郁,諸病生焉?！迸栽诮^經期由于卵巢分泌雌激素的功能減退,出現一系列自主神經系統功能紊亂癥狀,如情緒抑郁、焦慮易怒等[10],致使肝失疏泄,氣機不暢,氣滯則血瘀。有學者亦提出:氣不行、血不暢,機體不可濡養,筋骨肌肉不能榮養。因此,由肝氣不舒所導致的氣滯血瘀是 PMOP發病的主要病機之一[11]。

隨著現代科技手段對中醫肝臧象理論的不斷研究,證明了肝主疏泄的作用相當于中樞神經和運動神經系統的功能集合。也有學者研究表明肝主疏泄在整體上與調節下丘腦-垂體-腎上腺軸有關,認為肝主疏泄在機體心理應激中起決定作用[12]?，F代醫學認為肝臟是機體能量代謝的中樞,與三大能量代謝密切相關,能夠有效地將物質轉換為能量,并供給筋脈骨骼,這也與《素問·經脈別論》中提到的“食氣入胃,散精于肝,淫氣于筋”理論異途同歸。研究表明[13],在生活、工作等環境中女性易于出現肝氣不疏,情志不暢,擾亂丘腦-垂體-卵巢軸的正常功能,導致卵巢早衰,進而發生 PMOP。

3 中醫學“肝藏血主疏泄”理論與肝臟疾病

肝藏血,血亦能養肝,肝體柔和,肝陽不亢,主疏泄的功能才會正常發揮;肝主疏泄,氣機調暢,肝血才能正常歸藏和調節?！峨s病源流犀燭·肝病源流》曰:“肝和則生氣……為諸臟之生化?！备螝馍l,氣血沖和,五臟安定,生機不息。肝主疏泄,依于肝氣,其用屬陽;肝藏血,依于肝血,其體屬陰,二者相輔相成,相互協調,如《臨證指南醫案·肝風》提出肝“體陰而用陽”之說。生理情況下,肝藏血與主疏泄功能處于動態平衡中[14],若各種致病因素使這種平衡被打破,導致肝氣升發失?；蚋窝蛔?會出現各種病理狀態,如肝氣郁結,肝的疏泄功能減退,可造成血瘀;郁而化火,迫血妄行,會導致出血;若陰血不足,陰不制陽,則肝陽上亢,甚或陽亢風動;肝血虧虛,失其濡養功能,則筋目失養?！饵S帝內經》中提到了引起肝臟疾病的諸多因素,大多與情志、房勞、年老體衰有關。如《靈樞·邪氣臟腑病形》曰:“若有所大怒……則傷肝?！迸瓰楦沃?大怒則使肝氣逆,故有怒則傷肝一說?！端貑枴ゐ粽撈吩?“筋痿者……使內也?！闭f明筋痿發生于肝,由于房事太過耗傷精氣所致?！端貑枴ど瞎盘煺嬲撈吩?“七八……形體皆極?！闭f明隨著年齡的增長,肝腎之精血也隨之衰減。中醫藥治療肝臟疾病也多用疏肝理氣、活血化瘀藥物。有研究表明[15],將144例代償期乙型肝炎肝硬化患者隨機分為A、B、C三組,給予A組益氣健脾、疏肝理氣、活血通絡方,給予B組益氣健脾、疏肝理氣、活血通絡、滋陰養血(柔肝)方,給予C組模擬方,進行為期6個月的干預治療。結果顯示:干預后,三組患者的肝功能、凝血功能、門靜脈和脾靜脈血流動力學均有較明顯的改善。劉魯明[16]治療氣滯血瘀型肝硬化腹水時,治則為疏肝理氣、活血化瘀,處方以血府逐瘀湯為主,加疏肝利濕藥柴胡15 g,茵陳30 g(后下)。姚澤民[17]治療肝郁氣滯型早期肝硬化時選用疏肝解郁、行氣活血的柴胡疏肝散加減。綜上所述,肝氣不疏、肝血不藏是肝臟疾病的主要發病機制之一。

4 肝臟疾病與PMOP

目前,國內外許多學者對PMOP的發病機制已從雌激素水平、腸道菌群失調、氧化應激、鐵過載等多方面進行闡釋,但仍未研究清楚[18]。作者將從肝臟疾病出發對PMOP的病因病機做進一步闡述。國外研究表明,PMOP是慢性肝臟疾病患者最為常見的并發癥之一,其發生率為12%～55%[19-20]。肝性骨病(hepatic osteodystrophy,HO)是指慢性肝臟疾病患者中出現骨代謝異常的一種代謝性骨骼疾病,以骨量減少及骨質疏松多見。目前,對HO的發病機制尚不明確,主要考慮為患有慢性肝臟疾病時,骨形成與骨吸收之間的平衡狀態被打破,導致骨吸收速率大于骨形成速率,引起這二者失衡的原因考慮是多因素共同作用的結果[21]。

4.1鈣-Vitamin D3-甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)軸 江雅平等[22]通過測定肝炎肝硬化患者的骨代謝生化指標,結果顯示:與未并發骨質疏松癥(osteoporosis,OP)組比較,并發OP 組血 Ca、25-羥維生素 D 和骨鈣素(osteocalcin,OC)水平偏低, 甲狀旁腺素(parathyroid hormone,PTH)水平升高。維生素D3需要與維生素D結合蛋白結合后,在肝臟中經過25羥基酶的催化作用進一步合成1,25-二羥基維生素D3,有助于鈣、磷在腸道組織和骨組織的吸收。而慢性肝病患者的維生素D結合蛋白水平降低,且維生素D3在肝臟中的催化作用也被肝臟疾病所影響。維生素D的活化形式缺乏,致使鈣、磷吸收減少,易出現繼發性甲狀旁腺功能亢進,使PTH水平升高,導致骨吸收速率加快,骨代謝異常,骨量減少。付士武[23]、林燕等[24]的研究也證明了這一觀點。

4.2細胞因子 PMOP的發生還與發生嚴重肝臟疾病(如肝硬化)時,胰島素生長因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)缺乏,白介素1(interleukin-1,IL-1)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)等炎性介質水平升高有關。IGF-1主要在肝臟中合成,能夠促進成骨細胞的合成,而慢性肝臟疾病患者IGF-1合成減少,致使成骨細胞數量減少[25]。研究發現,原發性膽汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis,PBC)患者血清TNF-α和IL-6水平顯著高于健康人,其升高水平與肝功能 Child- Pugh 分級和肝纖維化分期呈正相關關系[26]。祝英華等[27]研究指出肝硬化患者血清中IL-1、TNF-α明顯升高。而且絕經期婦女雌激素水平急劇下降,促使成骨細胞和骨髓基質細胞分泌IL-6增加,TNF-α、IL-1、IL-6可以促進破骨細胞增殖分化,致使骨吸收增加[28]。這些細胞因子能夠增加破骨細胞的形成和活性,抑制成骨細胞的形成。

4.3性腺機能減退 性激素水平下降是慢性肝臟疾病患者患有PMOP的重要因素。Di Martino等[29]的研究表明雌激素對肝纖維化有明顯的抑制作用,女性絕經后可加速肝纖維化進程,這也可能是女性肝硬化患者多見于絕經后婦女的原因。李麗等[30]研究顯示,女性肝硬化患者血清中雌二醇(oestrogen,E2)水平較對照組明顯降低,卵泡刺激素(Follicle stimulating hormone,FSH)水平較對照組明顯升高,這一研究說明女性肝硬化患者出現性腺功能減退、雌激素缺乏的現象。雌激素缺乏會增加破骨細胞的活性并減少成骨細胞的存活時間,降低成骨細胞的活性[31]。

4.4RANK-RANKL-OPG信號通路 核因子-κB受體活化因子(Receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)高度表達于破骨細胞前體,核因子-κB受體活化因子配體(Receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)與破骨前體細胞和成熟破骨細胞表面的RANK結合,可促進破骨細胞分化、活化并抑制其凋亡。在骨組織中,骨保護素(Osteoprotegerin,OPG)可以競爭性地與RANKL結合,從而減少RANKL與RANK結合,抑制破骨細胞的分化成熟。RANK-RANKL-OPG信號通路是調節骨重建過程中破骨細胞功能的重要通路。有研究表明,慢性肝病患者血清中RANKL水平下降,OPG水平升高[32],考慮是由于RANKL與RANK結合激活破骨細胞,使RANKL的消耗增加,OPG代償性升高所致,這也是慢性肝臟疾病患者防止發生PMOP的代償機制之一[33]。

5 問題及展望

在我國,圍絕經期婦女約1.3億以上,約占總人口的10%。PMOP是圍絕經期婦女出現的諸多并發癥之一,50歲以上婦女中約有1/3患有PMOP[34]。慢性肝臟疾病患者人數逐年增加,1990年—2016年,我國肝硬化和慢性肝病患病人數從近七百萬人升高到近一千二百萬[35]。PMOP是由于婦女絕經后雌激素缺乏導致骨量減少及骨組織結構變化,同時慢性肝臟疾病也易出現性腺機能減退、雌激素缺乏的現象,HO也是慢性肝臟疾病常見并發癥之一。國內外許多學者對二者進行了深刻探討,均認為二者具有一定的相關性。本文基于“肝藏血主疏泄”理論探討肝臟疾病與PMOP,為臨床防治及PMOP的發病機制研究提供參考。目前,肝臟疾病與PMOP間相關機理的實驗室研究仍偏于滯后,亦缺少相關流行病學的佐證,這將是我們今后研究的方向與動力。