銀屑病治療方法的研究進展

常倩 楊仕平

DOI：?10.3969/J.ISSN.1000-5137.2024.01.009

收稿日期：?2023-11-01

基金項目：?國家自然科學基金重大研究計劃培育項目（91959105）

作者簡介：?常?倩（1997—），?女，?碩士研究生，?主要從事磁性四氧化三鐵材料用于銀屑病治療等方面的研究. E-mail：1798713199@qq.com

* 通信作者：?楊仕平（1969—），?男，?教授，?主要從事磁共振成像造影劑的開發及其應用等方面的研究. E-mail：shipingy@shnu.edu.cn

引用格式：?常倩，?楊仕平. 銀屑病治療方法的研究進展?［J］. 上海師范大學學報?（自然科學版中英文），?2024，53（1）：67?73.

Citation format：?CHANG Q，?YANG S P. Research progress on treatment methods for psoriasis ［J］.Journal of Shanghai Normal University （Natural Sciences），?2024，53（1）：67?73.

摘??要：?銀屑病是一種免疫介導的炎癥性皮膚病，涉及角質形成細胞與免疫細胞的相互作用. 根據患者的病情嚴重程度，銀屑病的治療方法可以分為3種類型，即局部治療、光療和全身治療. 局部治療主要針對輕中度銀屑病患者，但是有皮膚滲透性差、藥物皮膚滯留率低等問題；此外，通過口服或腸外給藥的全身治療也存在一些不足之處，包括肝毒性以及需要醫療保健專業人員給藥等. 為了解決上述治療方法存在的問題，研究人員設計了一種基于微針（MNs）的藥物輸送系統. MNs可以破壞皮膚最外面的角質層，將藥物輸送到更深的皮膚區域，通過調整針頭高度來局部或全身遞送抗銀屑病藥物，而不會產生任何疼痛. 因此，MNs被認為是一種具有應用前景的治療系統. 文章綜述了局部治療、光療和全身治療等治療方法及其局限性，介紹了MNs的5種類型，即固體MNs、空心MNs、包衣MNs、溶解和水凝膠MNs，并對其進行了展望.

關鍵詞：?銀屑??；?治療；?微針（MNs）；?研究進展

中圖分類號：?O 611 ???文獻標志碼：?A ???文章編號：?1000-5137（2024）01-0067-07

Abstract：?Psoriasis is an immune-mediated inflammatory skin disease involving the interaction between keratinocytes and immune cells. Depending on the severity of the patients condition，?psoriasis treatment can be categorized into three types：?topical treatment，?phototherapy，?and systemic treatment. Topical treatment is primarily targeted at patients with mild to moderate psoriasis. However，?it faces challenges such as poor skin permeability and low drug retention rates on the skin. Furthermore，?systemic treatments administered orally or through parenteral routes also have some drawbacks，?including hepatotoxicity and the need for healthcare professionals for administration. To address the issues associated with existing treatment methods，?researchers have designed a microneedle-based drug delivery system. Microneedles （MNs）?can disrupt the outermost layer of the skin，?allowing drug delivery to deeper skin regions. By adjusting the height of the needles，?the system can deliver anti-psoriatic drugs locally or systemically without causing any pain. Therefore，?MNs are considered a promising therapeutic system. This article provides a comprehensive review of various psoriasis treatment methods，?including topical，?phototherapy，?and systemic treatments，?along with their limitations. It introduces five types of MNs：?solid MNs，?hollow MNs，?coated MNs，?dissolving MNs，?and hydrogel-forming MNs，?offering prospects for their future applications.

Key words：?psoriasis；?treatment；?microneedles（MNs）；?research progress

0 ?引?言

銀屑病是一種由免疫介導的慢性炎癥性疾病，會在皮膚上造成紅色、厚厚的鱗狀斑塊. 銀屑病影響了全球2%～3%的人口［1］，具有角質細胞增生和炎癥細胞在皮膚上浸潤的特點［2］. 銀屑病的治療方法取決于其嚴重程度和部位等，目前的治療方法分為3種類型，即局部治療、光療和全身治療［3］. 輕度至中度銀屑病患者將接受局部治療，而中度至重度銀屑病患者將接受光療和全身治療. 在局部治療中，各種抗銀屑病藥物通過不同的遞送載體（如凝膠、軟膏等）局部遞送到患病的皮膚上［4］. 全身治療主要是通過口服和腸外途徑將抗銀屑病藥物輸送到體循環中［5］. 然而，上述治療方法存在一些缺點，如外用載體的皮膚滲透性差、缺乏長期控釋（數天至數周）導致頻繁給藥、肝毒性和胃腸道紊亂.

因此，需要開發一種缺點更少、成本更低的新型給藥系統. 微針（MNs）是第三代透皮給藥系統，能夠破壞皮膚最外層的角質層，將藥物（小分子和大分子）輸送到更深的皮膚區域，以達到局部或全身治療效果. 與凝膠、軟膏等其他外用制劑不同，MNs系統由于其生物利用度的提高，可以用更少的劑量達到所需的治療效果. 這些優點大大降低了整體治療成本，從而改善了其他治療的缺點，為銀屑病提供了新的治療方案，展現了更廣闊的應用前景.

1 ?局部治療

輕中度銀屑病采用局部治療的方法，將各種治療劑，如鈣調磷酸酶抑制劑、維生素D類似物、皮質類固醇等，通過凝膠、軟膏等常規配方用于受影響的皮膚上. 鈣調磷酸酶抑制劑（如他克莫司、吡美莫司等）通過抑制鈣調磷酸酶的激活抑制T細胞活化［6］，從而進一步阻礙炎癥細胞因子的產生，預防銀屑病. 維生素D類似物與細胞內維生素D受體結合，可以調節參與角化細胞過度增殖的基因［7］. 皮質類固醇（如倍他米松、氯倍他索等）可以通過減少前列腺素、白三烯以及炎癥細胞因子的產生，進而發揮抗炎作用［8］. 這些藥物可以作為單一療法或與其他局部藥物（如類維生素A、維生素D類似物等）聯合治療，以提高抗銀屑病的效果.

但是，凝膠、軟膏等輸送載體不能有效地穿透最外層的皮膚屏障，阻礙了藥物深入真皮層，降低了治療效果［9］. 此外，凝膠、軟膏等輸送載體具有黏稠性高、質地油膩、滲透皮膚緩慢、患者缺乏依從性等缺點，限制了局部治療的應用.

2 ?光?療

光療是通過誘導表皮T細胞和角化細胞凋亡，以減少銀屑病斑塊的形成，從而達到治療效果的方法. 光療主要針對輕中度銀屑病患者，根據吸收波長可以分為3類，即窄帶紫外B （NB-UVB）?（311 nm）、準分子燈/激光（308 nm）和補骨脂素加紫外A（PUVA）（320～400 nm）［10］. 雖然使用光療的費用比使用生物制劑的更加便宜［11］，但是前往醫療中心接受光療對患者來說很不方便，而且光療存在一些副作用.

3 ?全身治療

全身治療主要用于中重度銀屑病患者，主要是通過口服或腸外途徑給藥（小分子和大分子），以實現銀屑病的治療. 有些患者的患病皮膚位于耳朵、生殖器、頭皮等部位，這時局部治療和光療是不適用的. 在這種情況下，患者就需要進行全身治療. 在少數嚴重銀屑病病例中，還建議同時使用3種療法（局部、全身和光療）. 抗銀屑病藥物通過口服途徑進入體循環，就可以到達身體的各個部位，比局部給藥途徑治療效果更好. 治療銀屑病的常用口服藥物包括環孢素［12］、甲氨蝶呤［13］、富馬酸酯［14］、阿普雷米司特［15］等. 它們都是小分子，口服后具有更好的全身效果. 但是許多有效的生物制劑不能通過口服途徑給藥，且口服藥物的生物利用度差，溶解度和滲透性低，相關副作用的風險高. 腸外給藥雖然可以產生最好的治療效果，但患者對注射感到不舒服，且可能無法承擔生物制劑的費用.

生物制劑可以抑制免疫系統產生的各種細胞因子，從而切斷誘導銀屑病的炎癥級聯反應［16］. 到目前為止，已有11種生物制劑被用于治療中重度銀屑病. 它們被分為4類，即TNF-α抑制劑、IL-17抑制劑、IL-23抑制劑和IL-12/23抑制劑. TNF-α抑制劑是最早的一種通過選擇性抑制TNF-α細胞因子的生物制劑. 常規用于治療銀屑病的TNF-α抑制劑有英夫利昔單抗、阿達木單抗和依那西普等. IL-17抑制劑是另一類僅抑制IL-17細胞因子家族的生物制劑，包括IL-17A，IL-17C，IL-17F，IL-17RA，IL-17E或IL-25. 目前，有3種IL-17抑制劑（brodalumab，ixekizumab和secukinumab）被批準用于治療銀屑病及其關節炎. 其次，IL-23抑制劑（risankizumab，guselkumab和tildrakizumab）是唯一被批準用于治療中重度銀屑病患者的. 這些生物制劑能夠特異性抑制IL-23的p19亞基，導致TH17通路活性降低［17］. Ustekinumab則是IL-12/23抑制劑類別中唯一一種通過阻礙p40亞基，進而選擇性抑制IL-12和IL-23細胞因子的藥物［18］.

這些生物制劑需要通過非腸道途徑給藥，如皮下和靜脈注射，以達到全身治療的作用. 然而，這種給藥方式會給患者帶來痛苦，也需要專業的醫療保健人員. MNs貼片可以通過增加皮膚局部藥物含量來改善銀屑病治療效果，藥物加到MNs貼片中可以實現高效遞送，使用方便，可以隨時給藥與終止給藥. 裝載抗銀屑病生物制劑的MNs可以通過透皮途徑遞送生物制劑，從而克服上述缺點［19］.

4 ?MNs治療銀屑病

MNs是一種獨特的貼片狀系統，表面布滿了裝著藥液的凹槽和微小針頭，能夠穿過皮膚的角質層，將藥物輸送到人體的皮下細胞. 由于角質層里沒有痛覺神經，因此MNs穿過時基本不會感到疼痛. 根據制作方法以及功能，MNs可以分為5種類型，即固體MNs、空心MNs、包衣MNs、溶解MNs和水凝膠MNs.

4.1 固體MNs

如圖1所示，固體MNs的大小、形狀和功能各不相同，但都可以替代傳統的皮下注射針等以往的注射方式. 固體MNs的主要作用是穿刺表皮［20］，通常使用的材料有玻璃、金屬、硅和聚合物等，具有易制且堅固的優點，已被應用于生物醫學. 固體MNs分為兩部分向人體輸送藥物. 首先，將MNs按壓于患者的皮膚上，穿透皮膚的最外層，形成較多較深的微孔；其次，通過貼片將藥物輸送到患病皮膚.

圖1 固體MNs的結構示意圖

4.2 空心MNs

空心MNs通常由金屬材料或無機材料等制成［21］，類似于微米級的微型注射器. 如圖2所示，針尖刺穿皮膚后，針腔內的藥物在濃度梯度或外界壓力的驅動下釋放到人體內. 由于藥物的輸送依賴于MNs的流速，因此針頭在插入時易被皮膚組織堵塞，且在壓力較大的情況下MNs可能會斷裂.

圖2 空心MNs的結構及藥物控釋示意圖

4.3 包衣MNs

包衣MNs通常由金屬或聚合物制成［22］，將藥物以固體薄膜的形式涂覆在MNs表面. 如圖3所示，當涂有涂層的MNs插入皮膚時，幾分鐘內涂層就會溶解，之后MNs就可以被取出. 為了確保所需劑量的藥物能夠輸送到體內，這些MNs通常被包裹在其他增稠劑或表面活性劑中. 包衣MNs使用的大多數化學物質為刺激物，存在局部炎癥的風險.

圖3 包衣MNs促進活性物質進入皮膚的示意圖

4.4 溶解MNs

如圖4所示，溶解MNs由含有藥物的聚合物共混物制備［23］，在刺入皮膚后，負載在其中的藥物會隨著材料的降解或溶脹逐步釋放. 響應性MNs由生理響應性材料制得，能根據疾病的病理特征在如高血糖、酸性環境等特定生理條件下，或是在光、熱等外界刺激下實現藥物的可控釋放，因其精準高效的釋藥性能近年來得到了廣泛關注.

圖4 溶解MNs的結構示意圖

4.5 水凝膠MNs

水凝膠MNs是將聚合物形成水凝膠后再通過一定的方法注入微針模具制成的. 在有組織液存在的情況下，MNs能夠膨脹傳遞藥物而不溶解，因此，在藥物完全釋放后，它們可以從皮膚上分離出來. MNs貼片與光熱治療聯用能夠起到更好的治療效果，WU等［24］開發了一種新型水凝膠MNs貼片，MNs內部包封了生物制劑單克隆抗體和碳化鈮材料（MXene），如圖5所示. 透明質酸（HA）水凝膠作為皮膚細胞外基質的主要成分，已被應用于制造MNs［25］，具有無痛、無創、高效給藥的優點，可以將藥物輸送到皮下組織并顯著提高治療效果. MXene是一種新興的2D生物降解材料，具有優異的光熱轉換性能和優越的生物相容性［26］. 隨著溫度的變化，MXene水凝膠可以實現快速的膨脹、收縮和融化［27］. HA水凝膠具有網狀結構，能夠有效包裹IL-17單克隆抗體. MXene可以在近紅外照射下提高MNs貼片局部溫度，使MNs快速溶解，并在插入皮膚后釋放IL-17單克隆抗體. 將裝載IL-17單抗的MNs應用于病變部位，可以阻斷IL-17及其下游受體與炎癥通路的相互作用，從而減弱表皮增生以及炎癥細胞因子的產生. MXene與MNs的集成是一種新型智能單克隆抗體釋放系統，可以有效治療銀屑病.

圖5 HA水凝膠MNs貼片治療機理圖及效果圖

3 ?結?論

傳統的銀屑病治療技術雖然有一定的治療效果，但同時有一定的副作用，容易影響身體健康. 基于MNs的藥物傳遞系統在相對低劑量的銀屑病治療中優于傳統的局部治療方法（凝膠，軟膏和乳膏）. 透皮MNs貼片對銀屑病的治療效果比口服藥物更顯著，因此MNs有可能克服當前治療的復雜性，取代目前的治療方法. 然而，MNs貼片也有一些缺點，比如藥物負載量低，難以將MNs應用于耳朵、生殖器、頭皮等區域. 為了克服藥物負載量低的問題，建議使用低濃度的高效抗銀屑病藥物. 盡管許多研究已經探索了MNs將大分子輸送到體循環中的潛力，但尚未有研究報道使用MNs系統輸送抗銀屑病生物制劑，并且需要在更能反映人類狀況的先進銀屑病臨床前模型上進一步驗證MNs的治療效果. 相信隨著科學技術的蓬勃發展以及研究的繼續深入，這些治療方案能夠實現臨床轉化.

參考文獻：

［1］ RAPOSO I，?TORRES T. Palmoplantar psoriasis and palmoplantar pustulosis：?current treatment and future prospects ［J］. American Journal of Clinical Dermatology，?2016，17：349-358.

［2］ ALBANESI C，?MADONNA S，?GISONDI P，?et al. The interplay between keratinocytes and immune cells in the pathogenesis of psoriasis ［J］. Frontiers in Immunology，?2018，9：1549.

［3］ MASON A R，?MASON J M，?CORK M J，?et al. Topical treatments for chronic plaque psoriasis of the scalp：?a systematic review ［J］. British Journal of Dermatology，?2013，169（3）：519-527.

［4］ BALAK D M W，?GERDES S，?PARODI A，?et al. Long-term safety of oral systemic therapies for psoriasis：?a comprehensive review of the literature ［J］. Dermatology and Therapy，?2020，10：589-613.

［5］ BARREA L，?SAVANELLI M C，?DI SOMMA C，?et al. Vitamin D and its role in psoriasis：?an overview of the dermatologist and nutritionist ［J］. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders，?2017，18：195-205.

［6］ DATTOLA A，?SILVESTRI M，?BENNARDO L，?et al. Update of calcineurin inhibitors to treat inverse psoriasis：?a systematic review ［J］. Dermatologic Therapy，?2018，31（6）：e12728.

［7］ DEVAUX S，?CASTELA A，?ARCHIER E，?et al. Topical vitamin D analogues alone or in association with topical steroids for psoriasis：?a systematic review ［J］. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology，?2012，26（Suppl. 3）：52-60.

［8］ CASTELA E，?ARCHIER E，?DEVAUX S，?et al. Topical corticosteroids in plaque psoriasis：?a systematic review of efficacy and treatment modalities ［J］. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology，?2012，26（Suppl. 3）：36-46.

［9］ PAUDEL K S，?MILEWSKI M，?SWADLEY C L，?et al. Challenges and opportunities in dermal/transdermal delivery ［J］. Therapeutic Delivery，?2010，1（1）：109-131.

［10］ WONG T，?HSU L，?LIAO W. Phototherapy in psoriasis：?a review of mechanisms of action ［J］. Journal of Cutaneous Medicine and Surgery，?2013，17（1）：6-12.

［11］ ARMSTRONG A W，?READ C. Pathophysiology，?clinical presentation，?and treatment of psoriasis：?a review ［J］. JAMA，?2020，323（19）：1945-1960.

［12］ MAZA A，?MONTAUDI? H，?SBIDIAN E，?et al. Oral cyclosporin in psoriasis：?a systematic review on treatment modalities，?risk of kidney toxicity and evidence for use in non-plaque psoriasis ［J］. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology，?2011，25（Suppl. 2）：19-27.

［13］ ROENIGK H H，?FOWLER-BERGFELD W，?CURTIS G H. Methotrexate for psoriasis in weekly oral doses ［J］. Archives of Dermatology，?1969，99（1）：86-93.

［14］ ATWAN A，?INGRAM J R，?ABBOTT R，?et al. Oral fumaric acid esters for psoriasis ［J］. Cochrane Database of Systematic Reviews，?2015（8）. DOI：?10.1002/14651858.CD010497.pub2.

［15］ DEL ROSSO J Q，?KIRCIK L. Oral apremilast for the treatment of plaque psoriasis ［J］. Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology，?2016，9（9）：43-48.

［16］ ARMSTRONG A W，?MEHTA M D，?SCHUPP C W，?et al. Psoriasis prevalence in adults in the United States ［J］. JAMA Dermatology，?2021，157（8）：940-946.

［17］ BACHELEZ H. Interleukin 23 inhibitors for psoriasis：?not just another number ［J］. The Lancet，?2017，390（10091）：208-210.

［18］ TORRES T，?PUIG L，?VENDER R，?et al. Drug survival of IL-12/23，?IL-17 and IL-23 inhibitors for psoriasis treatment：?a retrospective multi-country，?multicentric cohort study ［J］. American Journal of Clinical Dermatology，?2021，22（4）：567-579.

［19］ LIM D J，?VINES J B，?PARK H，?et al. Microneedles：?a versatile strategy for transdermal delivery of biological molecules ［J］. International Journal of Biological Macromolecules，?2018，110：30-38.

［20］ TARIQ N，?ASHRAF M W，?TAYYABA S. A review on solid microneedles for biomedical applications ［J］. Journal of Pharmaceutical Innovation，?2022，17（4）：1464-1483.

［21］ C?RCAMO-MART?NEZ ?，?MALLON B，?DOM?NGUEZ-ROBLES J，?et al. Hollow microneedles：?a perspective in biomedical applications ［J］. International Journal of Pharmaceutics，?2021，599：120455.

［22］ ROHAN S J I，?HARVINDER S G. Microneedle coating methods：?a review with a perspective ［J］. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，?2019，370（3）：555-569.

［23］ ALI M，?NAMJOSHI S，?BENSON H A E，?et al. Dissolvable polymer microneedles for drug delivery and diagnostics ［J］. Journal of Controlled Release，?2022，347：561-589.

［24］ WU D，?SHOU X，?YU Y，?et al. Biologics-loaded photothermally dissolvable hyaluronic acid microneedle patch for psoriasis treatment ［J］. Advanced Functional Materials，?2022，32（47）：2205847.

［25］ YAO S，?CHI J，?WANG Y，?et al. Zn-MOF Encapsulated antibacterial and degradable microneedles array for promoting wound healing ［J］. Advanced Healthcare Materials，?2021，10（12）：2100056.

［26］ JAMIL F，?ALI H M，?JANJUA M M. MXene based advanced materials for thermal energy storage：?a recent review ［J］. Journal of Energy Storage，?2021，35：102322.

［27］ YANG X，?ZHANG C，?DENG D，?et al. Multiple stimuli-responsive mxene-based hydrogel as intelligent drug delivery carriers for deep chronic wound healing ［J］. Small，?2021，18（5）：2104368.

（責任編輯：郁慧，顧浩然）