針刺治療肝氣郁結型抑郁障礙有效性和安全性的系統評價及Meta分析＊

厲汪濤，涂明琦，郭勵園，胡奕穎，孫顥珉，酈沛祺，劉蘭英

（1.浙江中醫藥大學第二臨床醫學院 杭州 310053；2.上海市中醫神志病研究所 上海 201109；3.上海市精神衛生中心 上海 201109；4.浙江中醫藥大學第三臨床醫學院 杭州 310053）

抑郁障礙（Major depressive disorders，MDD）是嚴重影響公眾健康的一種精神疾病。2005-2018 年，美國診斷為MDD的成人人數從13.7萬增加到17.5萬，患病率從6.8%上升到7.1%[1-2]，全球約有3.2 億抑郁癥患者，占全部疾病總負擔的4.4%，我國抑郁癥的終生患病率為6.8%[3-4]。MDD 是由心理因素、生物因素及社會環境因素等導致的疾病[5]，不僅會降低患者的生活質量，還會給家庭甚至社會帶來巨大的經濟負擔。在治療方面，現代醫學多采用化學藥物來進行干預，但在臨床治療過程中仍存在著許多的問題，如臨床治愈率不到30%[6]；常用抗抑郁藥物存在療效延遲，患者自殺風險不能盡快得到控制；在治療早期化學藥物不良反應較多，嚴重影響患者的服藥依從性。

MDD 早期的治療干預在疾病的診治過程中起著十分重要的作用，能十分明顯的改善后期的抑郁情緒及癥狀，改善患者生存質量，有效預防疾病進展，對降低經濟負擔、提高身心健康水平具有重要的現實意義。已有研究報道，早期干預治療可對提高患者服藥依從性、改善疾病預后帶來非常巨大的收益[7]。

MDD 在中醫方面屬于“郁病”“郁證”范疇，起病初期多以氣滯為主，肝氣郁結多發生在疾病早期。多因七情致病，以氣郁為始，致使肝疏泄及肺主氣功能受到影響，癥狀可見情緒低落、氣郁不舒等。若能在疾病早期干預，對疾病的防治可起到十分重要的臨床意義。

針刺治療是中醫常見的非藥物治療方式，包括普通針刺治療與電針及經皮穴位表面刺激，通過針刺刺激穴位，在MDD的治療過程中起到良性激勵及機能整合的調節作用，從而達到改善抑郁癥狀的目的[8]。針刺治療不僅可以縮短藥物起效的時間，也可以有效改善西藥治療過程中產生的副反應。作為一種綠色便捷的非藥物治療方式，其在臨床治療過程中越來越得到重視。據報道，經穴中具有疏肝理氣的穴位，針刺治療對于肝氣郁結型MDD 的治療是一種有效的方法[9]，但對于針刺治療肝氣郁結型MDD 的研究仍沒有較高的等級證據，無法指明其進一步的研究方向。本研究對針刺治療肝氣郁結型MDD 的相關文獻整合歸納，系統評價針刺干預治療的有效性和安全性，進而起到提供高質量等級證據用于臨床研究與決策的作用。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索策略

檢索中文科技期刊數據庫（VIP）、中國知網（CNKI）、萬方數據庫（WANFANG）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）4 個數據庫中自建庫起至2023 年4 月15 日發表的中文文獻，Web of Science、Medline via Pubmed、Cochrane Library、Embase、Science Direct 5 個數據庫中自建庫起至2023 年4 月15 日發表的外文文獻。中文檢索詞為“抑郁”“抑郁障礙”“抑郁癥”“郁病”“肝郁”“肝郁氣滯”“肝郁氣結”“肝氣郁結”“針灸”“電針”和“針刺”；外文檢索詞“depression”“depressive”“depressed”“stagnation of liver qi”“acupuncture”“electroacupuncture”。采用主題詞、關鍵詞相結合的檢索方式。同時追溯手工檢索參考文獻部分。

1.2 文獻納入標準

本研究已在PROSPERO注冊（CRD42023448893）。

1.2.1 對象

①患者的年齡≥18歲；②疾病診斷依據《世界衛生組織精神與行為障礙類別目錄》（ICD-10）、《中國精神障礙分類與診斷標準》第3 版（CCMD-3）；③中醫按照《中醫內科學》第5 版或1994 年/1995 年《中醫病證診斷療效標準》郁證肝氣郁結證辨證，見情緒不寧，精神抑郁，胸脅脹痛，痛無定處，善太息，腹脹納呆，或嘔吐，脘悶噯氣，大便失常，女子可見月事不行，苔薄膩，脈弦；④由于滿足納入標準的文獻數量少，該研究對樣本量無明確要求。

1.2.2 干預措施

治療組為單獨針刺或電針及經皮穴位表面刺激，取穴及行針手法不作要求；對照組為單純抗抑郁藥治療。

1.2.3 結局納入指標

漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）評分，中醫證候量表評分，有效率，治療副反應量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）評分。

1.2.4 排除標準

①非臨床隨機對照試驗，或隨機方式錯誤；②文獻重復發表，如有，選擇高質量文獻；③研究對象：研究參與者罹患有其他嚴重疾病，如患有嚴重失語，合并嚴重臟器損害，或伴血管性癡呆，或雙向情感障礙抑郁發作患者；④結局指標：無本研究需要納入的結局指標。⑤研究設計方法存在錯誤、為個案報道或者數據不全。

1.3 文獻篩選

由至少2 名評價員獨立進行文獻篩選，存在分歧時由第3 名評價員參與評定。①文獻匯總，在文獻檢索后去重；②初篩，評價員通過閱讀標題及摘要，排除不相關研究，凡是不確定是否為相關的研究，均保留；③二次復篩，閱讀可能符合納入標準的相關研究全文，進一步排除不符合的研究；④核查最終納入研究的數目并提取數據。

1.4 文獻質量評價

采用RevMan 5.4進行異質性研究和數據偏倚的處理。由2位評價員根據Cochrane 系統評價員手冊對納入隨機臨床試驗質量進行獨立評價，若出現分歧意見，則由第3 位評價員介入評價。Cochrane 系統評價員手冊包含7 部分，分別為：①文獻隨機分配方法（選擇偏倚）；②文獻分配方案隱藏（選擇偏倚）；③盲法（實施偏倚）；④結局測量差異（測量偏倚）；⑤是否報告退出、失訪的人數及原因（失訪偏倚）；⑥意向治療分析（報告偏倚）；⑦其他偏倚來源（其他偏倚）。針對上述采用“低偏倚”（Low risk）、“高偏倚”（High risk）和“缺乏相關信息或偏倚情況不確定”（Unclear risk）評價方式。

1.5 統計方法

1.5.1 異質性評估

使用RevMan 5.4 軟件統計分析。若異質性檢驗結果P>0.10，考慮納入相關研究具有同質性；若P≤0.10，則考慮納入相關研究具有異質性。此時用I2來衡量異質性大小。I2≤50 時，則考慮異質性可以接受；若I2>50%，將對研究中的設計方案、測量方法、年齡、病情輕重及療程等相關因素進行分析，尋找異質性來源。若經過這些方法處理后仍存在異質性，使用隨機效應模型行統計學分析。

1.5.2 報告偏倚

當納入文獻≥10 篇文獻時，以漏斗圖對潛在的發表偏倚進行評估。當漏斗對稱時，說明可能發表偏倚不存在；若漏斗不對稱，則說明存在發表偏倚。

1.5.3 合并統計量的檢驗

采用RevMan 5.4 進行統計學分析。對所有的合并統計量結果進行假設檢驗，即z(u)檢驗，根據z(u)值得到統計量的概率P值。若P>0.05，意味研究結果沒有統計學意義，研究間不存在差異；若P≤0.05，意味研究結果有統計學意義，研究間存在差異。

2 研究結果

2.1 檢索與篩選結果

截止2023 年4 月15 日，通過計算機、手工方式對期刊文獻、學位論文進行檢索，獲得文獻中國知網249 篇、萬方數據庫195 篇、中國生物醫學文獻數據庫152 篇、中文科技期刊數據庫39 篇、Web of Science 19篇、Medline via Pubmed 15 篇、Cochrane Library 22 篇、Embase 3 篇、Science Direct 18 篇，刪除重復文獻，獲取文獻題目、摘要409篇。文獻納入初篩，根據納入及排除標準，96 篇相關文獻進行二次復篩，閱讀全文后最終納入文獻15篇，共計肝氣郁結型MDD患者1077例。其中包含試驗組及對照組分別為537 例及540 例。文獻檢索流程見圖1，納入文獻相關信息詳見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 文獻納入特征

2.2 納入研究的質量評價

本研究納入的15 項文獻，除2 項對基線未進行詳細報告外[15,21]，其余均對患者基線情況進行了描述，存在可比性；對于隨機方法，除1項研究對隨機方法未進行具體描述外[23]，均采用隨機數字表法；所有研究均未描述分配隱藏情況，僅有1 篇報告描述了患者單盲[22]；7 項納入研究結果評估中提及有患者脫落[10,14-15,17,20-21,24]；均無選擇性報告結果；所納入研究的其他偏倚的可能性低。質量評價詳見圖2。

圖2 納入研究的偏倚評價

2.3 納入研究的穴位統計

在本次納入的15項研究中，選穴排名前五分別為太沖、百會、內關、神門、印堂。鄒偉等[10]選穴為百會、神庭、本神、內關、神門、太沖；蔡駿逸等[11]選穴為百會、印堂、四神聰、神庭、本神、內關、太沖；黃昕等[12]選穴為百會、神庭、本神、風池、內關、神門、三陰交、太沖；張魁魁等[13]選穴為額中線、百會、四神聰、肝俞；余永森[14]選穴為百會、印堂、神門、內關、肝俞、風池、合谷、太沖；王曉紅等[15]選穴為膻中、內關、神門、印堂、百會、四神聰、太沖；王聰[16]選穴為四關穴（合谷、太沖）、百會、印堂；王連軍[17]選穴為百會、印堂、四關穴（合谷、太沖）、內關、神門、公孫、三陰交；徐薇[18]選穴為百會、神聰、太陽、人中、內關、神門、太沖、期門；滕金艷[19]選穴為百會、神聰、印堂、太陽、安眠、神門、內關、足三里、豐隆、太沖、太溪、三陰交；任毅[20]選穴為足三里、三陰交、太沖、內關、神門、百會、心俞、肝俞、脾俞；蔡美云[21]選穴為太沖、光明、大陵、外關；符文彬[22]選穴為四關穴（合谷、太沖）、百會、印堂；徐世芬[23]選穴為百會、印堂、四關穴（合谷、太沖）；黎少文[24]選穴為三陰交、太沖。

3 結果分析

3.1 HAMD評分研究結果

共11 項研究報道患者治療前、后的HAMD 評分，見圖3。I2=76%，P<0.001 提示研究存在異質性，采用隨機效應模型進行分析，依照干預時間分為4 個亞組分析，針刺干預2 周時納入7 項研究，差異無統計學意義[MD=-1.55, 95%CI(-4.49, 1.40),P=0.51]；針刺干預4 周時納入9 項研究，差異存在統計學意義[MD=-1.39, 95%CI(-2.75, -0.03),P=0.05]；針刺干預6 周時納入6 項研究，差異存在統計學意義[MD=-1.61,95%CI(-3.08, -0.13),P=0.02]；針刺干預8 周時納入5 項研究，差異無統計學意義[MD=-1.07, 95%CI(-2.55, 0.41),P=0.16]；合并分析顯示，試驗組和對照組HAMD 評分差異存在統計學意義[MD=-1.40, 95%CI(-2.32, -0.48),P=0.003]。

圖3 干預后HAMD評分森林圖

在原有的研究基礎上對數據進行敏感性分析，發現黎少文[24]、張魁魁等[13]、鄒偉等[10]的數據較其他對異質性影響大，刪除后異質性改善，因此采用固定效應模型進行分析。Meta 分析后，可見下圖4。結果顯示未見明顯變化[MD=-0.73, 95%CI(-1.22, -0.24),P<0.05]，提示針刺在降低肝氣郁結型MDD 患者HAMD評分方面效果比單純抗抑郁藥治療顯著。

圖4 剔除研究后干預后HAMD評分森林圖

3.2 中醫證候量表評分研究結果

共4 項研究報道患者治療前、后的中醫證候量表評分，見圖5。I2=66%，P<0.001 提示研究存在異質性，采用隨機效應模型進行分析，依照干預時間分為4 個亞組分析，針刺干預2 周時納入4 項研究，差異存在明顯統計學意義[MD=-1.76, 95%CI(-2.51, -1.02),P<0.001]；針刺干預4 周時納入4 項研究，差異存在統計學意義[MD=-1.89, 95%CI(-3.37, -0.42),P<0.05]；針刺干預6 周時納入3 項研究，差異存在明顯統計學意義[MD=-3.68, 95%CI(-5.87, -1.48),P=0.001]；針刺干預8 周時納入2 項研究，差異存在明顯統計學意義[MD=-2.34, 95%CI(-3.62, -1.05),P<0.001]；合并分析顯示，在針刺干預后評分差異存在明顯統計學意義[MD=-2.30, 95%CI(-3.08, -1.53),P<0.001]。

圖5 干預后中醫證候量表評分森林圖

在原有的研究基礎上對數據進行敏感性分析，發現余永森[14]的數據較其他對異質性影響大，刪除后異質性改善，因此采用固定效應模型進行分析。Meta 分析后，可見圖6，結果顯示未見明顯改變[MD=-1.89,95%CI(-2.35, -1.44),P<0.001]。提示針刺在降低肝氣郁結MDD 患者中醫證候量表評分方面比單純使用抗抑郁藥效果顯著。

圖6 剔除研究后干預后中醫證候量表評分森林圖

3.3 HAMD量表評分有效率研究結果

共15 項研究報道患者治療后的HAMD 量表評分有效率，見圖7。I2=5%，P=0.40 提示研究異質性低，采用固定效應模型進行分析，針刺干預后差異存在明顯統計學意義[RR=1.09, 95%CI(1.03, 1.153),P=0.001]，在原有的研究基礎上對數據進行敏感性分析，未發現明顯異質性。結果顯示針刺在降低肝氣郁結MDD 患者HAMD 量表評分有效率方面比單純使用抗抑郁藥治療效果好。

圖7 HAMD量表評分有效率森林圖

3.4 TESS評分研究結果

共2項研究報道患者治療后的TESS評分，見圖8。I2=97%，P<0.001 提示研究存在異質性，采用隨機效應模型進行分析，依照干預時間分為4個亞組分析，針刺干預2 周時納入2 項研究，差異存在明顯統計學意義[MD=-0.93, 95%CI(-1.17, -0.69),P<0.001]；針刺干預4 周時納入2 項研究，差異存在明顯統計學意義[MD=-2.52, 95%CI(-2.78, -2.26),P<0.001]；針刺干預6 周時納入2 項研究，差異存在明顯統計學意義[MD=-3.12,95%CI(-3.46, -2.79),P<0.001]；針刺干預8 周時納入2 項研究，差異存在明顯統計學意義[MD=-4.55,95%CI(-4.97, -4.12),P<0.001]；合并分析顯示，在針刺干預后評分差異存在明顯統計學意義[MD=-2.76,95%CI(-3.68, -1.85),P<0.001]，在原有的研究基礎上對數據進行敏感性分析，各亞組間未發現明顯異質性。結果顯示在治療肝氣郁結型MDD患者方面，針刺治療副反應量表評分明顯低于單純抗抑郁藥治療。

圖8 TESS量表評分森林圖

3.5 針刺治療VS鹽酸氟西汀有效率分析研究結果

共10項研究報道觀察組干預方式為針刺治療，對照組干預方式為鹽酸氟西汀口服，選取患者治療后的HAMD 量表評分有效率做比較分析，見圖9。I2=0%，P=0.93 提示研究異質性低，采用固定效應模型進行分析，針刺干預后差異存在統計學意義[RR=1.07, 95%CI(1.01, 1.14),P<0.05]。結果顯示針刺在降低肝氣郁結MDD 患者HAMD 量表評分有效率方面比單純使用鹽酸氟西汀的治療效果好。

圖9 針刺治療VS鹽酸氟西汀亞組分析森林圖

3.6 安全性評價分析

本次研究納入的研究中，5 項研究提及對照組患者在治療過程中出現不良副反應如口干口苦、食欲減退、頭痛、便秘等不適，試驗組均未提及出現明顯副反應。

3.7 敏感性分析

將各研究轉換效應模型后進行再次Meta 分析，結果發現均無明顯變化，且差異有統計學意義（P<0.05）。之后再分別對本次研究結局指標進行敏感性分析，按順序逐個排除納入研究后再次分析，HAMD評分、中醫證候量表評分、有效率均無明顯變化，提示納入研究中沒有特例能對最終分析結果產生干擾，表明本研究具有較良好的穩定性。

3.8 發表偏倚分析

采用有效率作為指標進行發表偏倚分析，結果采用漏斗圖表示，見圖10?？梢娐┒穲D圖形基本對稱，結果提示本次研究發表偏倚可能性小。

圖10 有效率漏斗圖

4 討論

MDD 的癥狀特征是抑郁情緒或喪失快樂，并伴有其他顯著影響個人功能能力的認知、行為或植物神經癥狀。此病常反復發作，部分患者間歇期可能有殘留癥狀，只有部分患者可完全緩解。據報告，全球MDD患病率為11.3%，自殺率為26.3%[25]。大約8%-12%的人一生中至少會經歷一次MDD，約50%的患者會經歷二次發作[26]。

中醫認為MDD的發生機理復雜，其中尤以肝失疏泄，肝氣郁結致病最為常見[27]?！夺t碥》中曾云“郁則不舒，則皆肝木之病矣”?！豆沤襻t統》認為“郁為七情不舒，遂成氣結，即郁日久，變生多端”。清代《張氏醫通》中提出郁證多緣于“志慮不伸，而氣先受病”。歷代醫家認為郁病的首要基本病機主要是肝氣郁結，憂思郁虛、憤感惱怒、精神刺激均可使肝失條達，氣機不暢，以致肝氣郁結，而成氣郁；由氣及血，氣不行則血郁；氣滯濕阻，聚而成痰，可致痰郁；氣有余便是火，可致火郁；氣滯水不行，濕氣停留，可成濕郁；氣滯痰濕不化則食積難消可成痰郁、食郁[28]?；颊邭鈾C不暢進而導致持續的情緒低落，其病位主要在肝，肝氣郁結常為MDD發病早期的證候，臨床治療以疏肝解郁調神方法為主。針刺治療肝氣郁結型MDD以肝經、督脈選穴為主，常用選穴為百會、內關、太沖等，部位以頭部及四肢選穴為多。百會為肝經與督脈交會之處位居巔頂，有理氣調肝、醒神功效；太沖為肝經原穴，主“胸脅支滿……終日不得太息”，配合谷為內關等有鎮靜安神、平肝熄風之功。

已有研究發現，MDD 早期治療可改善患者生存質量，達到臨床緩解甚至痊愈，因此，探討疾病的早期干預治療，對防止其發展為重度抑郁，以及降低經濟負擔、提高患者身心健康水平具有重要的現實意義。Judd 等[29]對371 名抑郁癥患者進行10 年隨訪研究發現，患者的社會、心理、生活功能等不良事件的發生及加重的概率會隨著抑郁癥狀逐級提高，并認為MDD的治療應該從早期進行持續干預治療。有研究表明，早期干預治療對輕度MDD患者的療效顯著，抑郁情緒及癥狀明顯緩解[30]。Zunkel[31]研究認為，醫生及患者都應該在更早期警揚抑郁相關癥狀及體征，早期識別與干預治療抑郁癥狀對疾病的治愈起著非常重要的作用，同時研究者認為非藥物治療與一般藥物治療相比，非藥物治療分副作用更小，患者的接受程度更高[32]。有研究者發現基于抑郁癥狀2 周內的改善程度，可以預測患者12周后的治療結果，并且發現該預測結果具有高敏感[33]性。有研究發現早期“疏肝調神”針法對于輕度抑郁的治療可在第3 天起效，并對睡眠癥狀的改善有著突出的作用，說明對于早期MDD 的治療，針刺干預能夠提高藥物治療的有效性，能起到快速抗抑郁的效果，在綜合改善抑郁情感癥狀、認知癥狀、軀體癥狀方面起到十分重要的作用[34]。從治未病的思想看，倘若能寓防于治，在早期抑郁階段就予以治療，即可減輕醫療負擔，防止因失治誤治延誤病情[35]。肝氣郁結常為MDD發病早期的證候，因此筆者認為早期干預肝氣郁結型MDD可提高療效，改善患者病程預后。

針刺治療通過多系統與多靶點來進行整體調節，進而起到改善抑郁情緒、并改善抑郁相關失眠癥狀、疼痛癥狀、消化道癥狀及心血管系統相關癥狀[9]。對針刺治療MDD 的相關作用機制研究也在近年來取得了一定進展。在神經遞質方面，韓興軍等[36]觀察針刺治療抑郁大鼠，海馬與尾殼核區神經遞質含量變化情況，發現針刺治療可不同程度的上調抑郁大鼠多巴胺的含量。丁寧等[37]對抑郁大鼠行針刺治療后測定額葉皮質5-羥色胺、色氨酸含量、5-羥色胺受體功能，進而發現針刺干預治療MDD 的可能途徑之一是改善5-羥色胺受體功能紊亂。在神經可塑性方面，盧峻等[38]針刺百會、內關穴后檢測到在抑郁大鼠額葉皮層中膠質原纖維酸性蛋白mRNA 和膠質原纖維酸性蛋白的表達升高，星形膠質細胞形態改善，表明針刺可能通過調節額葉皮層膠質原纖維酸性蛋白表達、修復星形膠質細胞損傷，進而發揮抗抑郁作用。郭郁等[39]發現針刺治療干預可通過抑制抑郁模型大鼠海馬c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信號轉導通路的作用，進而起到保護神經細胞的作用[40]。李翔等[41]利用非靶向代謝組學探究抑郁大鼠模型的代謝產物，發現電針可能通過脂質代謝、氨基酸代謝和生物素降解與代謝等代謝途徑改善大鼠抑郁癥狀。

本研究將針刺療法與單用抗抑郁藥進行比較，采用HAMD 評分、中醫證候量表評分、有效率及副反應量表評估療效及安全性，并考慮納入文獻中對照組較多采用鹽酸氟西汀，故比較了針刺療法與單用鹽酸氟西汀的有效率。在HAMD 評分方面，比較針刺療法治療肝氣郁結郁病患者抑郁癥狀的療效?？傮w結果說明針刺療法在降低肝氣郁結型MDD 患者HAMD 評分方面比單用抗抑郁藥效果顯著。在中醫證候量表評分方面，分析發現針刺在降低肝氣郁結型MDD患者中醫證候量表評分方面比單用抗抑郁藥效果顯著。在HAMD 量表評分有效率方面，結果說明針刺在治療肝氣郁結型MDD患者有效率優于單純使用抗抑郁藥，并根據針刺療法與單用鹽酸氟西汀比較中的結果表明針刺在降低肝氣郁結MDD 患者HAMD 量表評分有效率方面比單純使用鹽酸氟西汀的治療效果好。在TESS 評分方面，分析顯示在治療肝氣郁結型MDD 患者中，針刺治療副反應量表評分明顯低于單純抗抑郁藥治療，具有較好的安全性。

然而，目前研究仍存在以下問題：大多數文獻異質性較高，不能準確找到異質性的來源。分析文獻，可能與以下4點有關：①樣本之間存在差異，患者病程及社會環境可能導致不同研究結果。②納入的文獻數量少，且樣本數量較小，文獻質量較差。③納入的文獻均提示試驗組療效與對照組相比存在統計學差異，這表明無法完全排除存在發表偏倚。④不能明確在搜索文獻過程中無重要文獻遺漏。結合上述，本次研究篩選出的高質量文獻較少導致部分文獻結果可能存在誤差，進而使研究結果產生偏倚。

綜上所述，當前證據表明，針刺治療具有改善肝氣郁結型MDD 抑郁癥狀，并具有更好的安全性。通過本文的研究，認為針刺治療可以作為一種安全有效的治療肝氣郁結型MDD 患者的治療方法。除此之外，由于本次納入研究質量不高，今后應進一步加強對針刺治療肝氣郁結型MDD 的高等級證據的研究。