中成藥臨床隨機對照試驗文獻分析報告（2021）＊

彭德慧，張雅姿，胡海殷，張俊華，季昭臣，3，王 輝＊＊

（1.天津中醫藥大學循證醫學中心 天津 301617；2.國家藥監局中醫藥循證評價重點實驗室 天津 301617；3.天津中醫藥大學中醫學院 天津 301617）

新時代中醫藥發展的基礎是“傳承精華，守正創新”，其目的在于提升臨床療效[1]。目前，隨著品種繁多，劑型多樣的中成藥廣泛應用于臨床，中成藥隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）研究也快速增長[2-4]。然而，在中成藥RCT 的設計和實施過程中，存在著設計漏洞和一定的方法學問題，影響研究結果的真實性與可靠性[5]。因此，做科學規范的研究，獲得高質量有效性和安全性證據就越來越重要[6]。本研究基于中成藥臨床證據數據庫（Evidence database system，EVDS），對2021年中成藥臨床研究證據進行統計、分析與評估，旨在通過分析中成藥臨床研究數據，為臨床合理安全用藥提供證據支撐，推動中醫藥臨床研究和決策模式的轉變，為后續相關臨床研究的開展和證據轉化應用提供參考[7]。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

基于中成藥臨床證據數據庫EVDS，補充檢索中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang）、SinoMed、Cochrane Library、PubMed、EMbase 等數據庫，檢索時限為2021年1月1日-2021年12月31日。

1.2 納入標準

研究類型為RCT，研究對象不做限制。試驗組干預措施為中成藥、中成藥+其他干預，中成藥劑型不限；對照組干預措施為中成藥、其他干預、中成藥+其他干預、空白對照或安慰劑等；評價指標不做限制。

1.3 排除標準

非隨機分組研究；重復發表的研究；無法獲得全文或數據不全的研究；學位論文；會議論文。

1.4 文獻篩選

EVDS 已收錄的文獻，由系統導出并按所需條目進行人工梳理。采用Note Express 軟件對補充檢索的文獻進行查重及篩選。通過Excel 建立數據采集表，提取納入RCT 的發表信息、疾病類型、樣本量、干預措施、評價指標等信息。

1.5 質量評價

采用Cochrane Handbook（Version 5.3）推薦的偏倚風險評價工具（ROB），對納入文獻方法學質量進行評價，包括隨機分組、分配隱藏、受試者盲法、結果評價盲法、數據完整性、選擇性報告結果及其他偏倚等7個條目。

1.6 數據分析

對提取信息進行描述性分析或文獻計量學分析。其中樣本量、中英文期刊分布、疾病類型及研究數量、中成藥頻次排序、多中心研究概況、報告規范評價以表格形式呈現；臨床研究參與機構及干預對照措施采用條形圖；方法學質量評估采用堆積條形圖；疾病分布采用樹狀圖、倫理審批與方案注冊采用描述性分析。

2 結果

2.1 發表概況

2021 年，中成藥RCT 共發表2215 項，其中，中文2206 項、英文9 項。中文717 項（32.50%）研究報告了基金資助，其中641 項（29.05%）為國家級項目；英文6項（66.67%）研究報告了基金資助。研究共涉及患者237379例，各研究樣本量介于30-8000例，平均樣本量為108例。樣本量<100例的研究占半數以上（1307項，59.01%），樣本量介于100-199 例的研究774 項（34.95%），樣本量介于200-499 的研究129 項（5.82%），樣本量>500 例的研究僅5 項，占比不足1%。樣本量>500例的中成藥RCT研究信息見表1。

表1 2021年樣本量>500例中成藥RCT涉及的中成藥品種、疾病

表2 2021年中成藥RCT涉及中文期刊發文量排序（發文量≥25）

2.2 地區及機構分布

全國共計30 個省市自治區在2021 年發表了中成藥RCT 研究，中文RCT 發文量前3 位的地區為河南?。?89 篇）、廣東?。?90 篇）、遼寧?。?44 篇），英文RCT發文量前3 位的地區為江西?。? 篇）、湖北?。? 篇）、浙江?。? 篇）。研究參與單位覆蓋三級醫院、二級醫院、一級醫院（鄉鎮衛生院）、醫學院校、科研機構、民營醫院等。中文文獻中，以三級醫院作為第一單位的文獻占比80.28%（1771/2206）；英文文獻的第一單位均為三級醫院。2021 年，中成藥RCT 發文量排名前3位的研究參與單位為河南中醫藥大學及其附屬醫院（30 篇）、北京中醫藥大學及其附屬醫院（24 篇），鄭州大學及其附屬醫院（21篇），研究參與機構發文量排名（Top10）見圖1。

圖1 2021年中成藥臨床研究參與機構發文量排名（Top10）

2.3 發表期刊情況

2021 年中成藥RCT 發表文獻涉及381 個期刊。中文期刊373 個，其中，北大中文核心收錄期刊31 個，發文176 篇（7.93%），《中成藥》發文量最多（27 篇）；中國科學引文數據庫（CSCD）收錄期刊69個，發文430篇（19.38%），《世界中醫藥》發文最多（43篇）。發文量排名前10 的中文期刊依次為《新中醫》《現代藥物與臨床》《臨床合理用藥雜志》《中國民間療法》《實用中西醫結合臨床》《世界中醫藥》《醫學理論與實踐》《實用中醫藥雜志》《內蒙古中醫藥》《中國現代藥物應用》。發文量 ≥ 25 篇的中文期刊見表2。英文期刊8 個，均被SCI 收錄，影響因子（Impact factor，IF）介于1.925-9.927。IF 最高的期刊為Front Med（IF=9.927，1 篇）。英文期刊發文情況見表3。

表3 2021年中成藥臨床研究英文期刊發文情況

2.4 疾病類型與分布

2.4.1 各系統疾病研究數量

根據最新發布的ICD-11 疾病分類統計，2021 年度發表的中成藥RCT涉及26類疾病，循環系統疾病發文量居首位（391 篇，17.52%），其次為呼吸系統疾?。?19 篇，14.40%，包含8 項新型冠狀病毒肺炎研究）、神經系統疾?。?44 篇，11.02%）。中成藥RCT 涉及ICD-11疾病分類（Top 10）見表4。

表4 中成藥RCT涉及ICD-11疾病分類（Top 10）

2.4.2 疾病分布

對2021年度中成藥RCT涉及疾病名稱進行統計，結果顯示：循環系統中，以冠心病和心絞痛發文量最多（兩種疾病均為54 篇，2.44%）；呼吸系統中，以慢性阻塞性肺疾病發文量最多（52 篇，2.35%）；神經系統中，以缺血性腦卒中發文量最多為（137 篇，6.19%)；泌尿生殖系統中，以慢性腎小球腎炎發文量最多（22篇，0.99%)。

研究熱度較高（發文量前10）的疾病依次為缺血性腦卒中（137 篇，6.19%）、心絞痛（54 篇，2.44%）、冠心?。?4 篇，2.44%）、慢性阻塞性肺疾?。?2 篇，2.35%）、糖尿病腎?。?9 篇，2.21%）、心力衰竭（32 篇，1.44%）、急性心肌梗死（28 篇，1.26%）、慢性心力衰竭（26 篇,1.17%）、肺炎（24 篇，1.08%）、支氣管哮喘（24 篇，1.08%）、類風濕性關節炎（24 篇，1.08%）。與2020 年相比，糖尿病腎病、急性心肌梗死、支氣管哮喘等疾病研究數量增多，而盆腔炎等婦科疾病的關注度有所下降，中成藥RCT年度疾病分布情況見圖2。

圖2 2021年中成藥臨床研究疾病分布

2.5 中成藥情況

納入RCT 涉及中成藥750 種（口服中成藥619 種、中藥注射劑91 種、外用中成藥40 種），治療疾病以循環系統疾病和呼吸系統疾病為主。發文量排名前10的口服中成藥包括：百令膠囊（55 篇）、參松養心膠囊（40篇）、麝香保心丸（32篇）、通心絡膠囊（29篇）、復方丹參滴丸（27 篇）、雷公藤多苷片（24 篇）、芪參益氣滴丸（20篇）、康復新液（17篇）、舒肝解郁膠囊（16篇）、華蟾素膠囊（15篇）、芪藶強心膠囊（15篇）。發文量排名前10 的中藥注射劑包括：醒腦靜注射液（48 篇）、痰熱清注射液（36 篇）、丹紅注射液（35 篇）、丹參川芎嗪注射液（34篇）、參麥注射液（33篇）、參附注射液（32篇）、復方苦參注射液（24 篇）、丹參多酚酸鹽注射液（22篇）、丹參注射液（22篇）、血栓通注射液（22篇），以活血化瘀、益氣通脈功效為主。發文量排名前3 的外用中成藥包括：康復新液（8篇）、保婦康栓（7篇）、康婦消炎栓（7 篇）。中成藥各品種研究數量排序情況，見表5、表6。

表5 2021年口服中成藥各品種的研究數量排序（發文量≥10篇）

表6 2021年中藥注射劑各品種的研究數量排序（發文量≥10篇）

2.6 干預對照設計

納入2215 項RCT 包括雙臂試驗2136 項，三臂試驗62 項，四臂試驗17 項。雙臂試驗涉及69 種干預對照設計，包括“中成藥+西藥vs.西藥”725 篇（32.86%）；“中成藥+西藥+常規治療vs.西藥+常規治療”517 篇（23.44%）；“中成藥+常規治療vs.常規治療”227 篇（10.30%）。2021 年中成藥RCT 干預對照設計（發文量>10篇）見圖3。

圖3 2021年中成藥RCT干預對照設計（發文量>10篇）

2.7 多中心研究概況

多中心RCT 共73 篇（3.30%），涉及76 種口服中成藥、3 種中藥注射劑；研究疾病類型以呼吸系統疾?。òㄐ鹿诜窝籽芯?項）、循環系統疾病、消化系統疾病為主。中心數量最少為2 家，最多為41家；2家中心合作的研究最多（13 項）。63 項（86.30%）研究涉及中醫疾病證型。合作中心（數量>10家）的RCT涉及中成藥、疾病情況見表7。

表7 2021年多中心RCT涉及中成藥及疾病分布

2.8 方法學質量

中文文獻中31.23%的研究存在“產生隨機序列的方法”問題，主要是僅提到隨機分組而未詳細說明實施方法；僅2.04% 的研究報告實施“分配隱藏”；10.66%的研究報告實施受試者盲法；14.42%的研究報告實施結果評價盲法；62.01%的研究報告存在“其他偏倚”，主要原因是未報告方案注冊或研究資金來源。501篇（22.070%）研究報告使用了盲法，僅使用受試者盲法236 篇，僅使用結果評價盲法319 篇，同時采用兩種盲法的研究為54 篇（2.18%）。英文文獻中，33.33%的研究存在“產生隨機序列的方法”問題，33.33%的研究報告實施“分配隱藏”；44.44%的研究報告實施受試者盲法；44.44%的研究報告實施結果評價盲法；22.22%的研究報告存在“其他偏倚”，主要原因是未報告方案注冊或研究資金來源。RCT 方法學質量評估，見圖4。

圖4 RCT方法學質量評估

報告規范方面，參考CONSORT 報告規范（主次條目共37項），執行較好的條目（“完全報告”率>80%）共17 條（45.95%），執行較差的條目（完全報告率<30%）共18條（48.65%）。CONSORT報告規范中執行較好的條目主要包括：研究背景闡述、結構式摘要、受試者分組及資料收集場所等，而執行較差的條目主要出現在“試驗設計”部分。此外，執行較差的條目與方法學質量評價中存在方法學問題的條目具有高度的關聯性，如隨機方法、分配隱藏、盲法的實施、其他偏倚等。2021年中成藥臨床研究報告規范評價信息見表8。

表8 2021年中成藥臨床研究報告規范評價

2.9 倫理審批與方案注冊

2215項RCT 中，1216項研究（中文1208項、英文8項）報告了倫理審批，12 項研究（中文6 項、英文6 項）報告了注冊信息。

3 總結

2021 年中成藥RCT 共發表文獻2215 篇，中文期刊占比99.59%、英文期刊占比0.41%。發文量較2020年（1285 篇）上升了72.37%，較2019 年（2463 篇）下降了10.10%[8-9]。研究單位分布基本覆蓋全國各省，中文RCT 發文量以河南省、廣東省、遼寧省較高，英文RCT發表則以江西省、湖北省、浙江省為主。期刊方面，2021 年CSCD 期刊的中成藥RCT 發文量較2020 年上升了11.66%，較2019年上升了15.65%，由此可見2021年的文章質量較往年有所提升[8-9]。循環系統疾病和呼吸系統疾病依然是研究熱點，尤其是循環系統近三年的關注度都相對較高[10-16]，神經系統發文量比上一年度提升了兩個名次；缺血性腦卒中、冠心病、心絞痛、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病腎病發文量較多，陸續有研究者在研究熱點的專病領域進行總結性研究，開展RCT 研究較多的中成藥為百令膠囊、參松養心膠囊、醒腦靜注射液等，與熱點疾病具有相關性。研究規模方面，研究樣本量跨度較大，但仍以小樣本研究（樣本量<100）為主。近三年隨機對照試驗的文獻研究顯示，小樣本研究仍然超過半數，可能會對試驗結果的嚴謹性和科學性造成影響。在多中心研究中，中醫證型的關注度較前兩年有所提高。干預對照設計方面，以中西藥聯用療效觀察為主。方法學質量方面，分配隱藏、盲法應用、樣本量估算等問題仍未得到足夠重視。倫理審批及試驗注冊方面，英文RCT 的報告率均較高，中文RCT倫理審批報告率較2020年上升9.64%，較2019 年上升了13.69%，且超過半數，說明對倫理審批重視程度提高。而試驗注冊環節仍然重視不足。

中成藥臨床隨機對照試驗證據可見：①臨床隨機對照試驗質量較高的文章大多在試驗前進行了試驗注冊、方案審批、有資金支持，試驗開始前擁有完整的試驗方案，如詳細的樣本量估算及對隨機分組時的詳細描述，此外這些研究大多為多中心、大樣本量試驗，試驗結果具有明顯的可靠性與真實性。②在方法學質量方面，Cochrane 偏倚風險評估提示隨機序列的產生方法、分配隱藏、盲法應用方面仍應持續關注，這將影響臨床試驗的科學性；其他偏倚主要來自試驗注冊與資金支持，目前雖有大量的臨床試驗開展，但注冊率仍需提高，臨床試驗開展之前在中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR）或其他平臺注冊，有助于臨床研究的規范化管理及減少研究浪費。③在臨床隨機對照試驗報告規范方面，執行較差條目主要產生于試驗方案的設計，如沒有詳細介紹樣本量估算過程，在隨機分配序列的生成方面缺乏相關解釋，具體描述的隨機方法主要涉及中央/系統隨機、隨機數字表、抽簽法等，此外還存在受試者的基線資料不完整，未對研究結論的完整性進行相關解釋與描述等，不利于研究結果呈現及高效轉化與應用。

總體來說，本年度RCT 研究具備一定數量，但是在研究質量和影響力上需要持續關注。提出如下建議：①在試驗設計方面，減少中成藥加載效應的陽性對照設計，多采用中西藥對比、安慰劑研究、空白對照等設計，關注中成藥的凈效應，合理的試驗設計將會減少治療效果評價的偏倚[17]。②研究者也需要重視研究的方法學質量，采用隨機方法分組要進行詳細的分組描述；引入中央處理系統等控制偏倚來源，提高試驗注冊和試驗實施過程中的管理規范，以推動高質量中醫藥臨床證據生產的科學化和規范化，增加臨床試驗的嚴謹性和可靠性[18]。③滿足倫理要求的同時，盡可能開展多中心、大樣本、確證性研究，提高證據的科學性，減少研究浪費。④在指標的選擇上，雖然中醫證型的關注度較往年有所提升，但仍缺乏中醫特色指標，建議基于當前中成藥證據現狀以及中成藥的臨床應用，制定規范化、具有中醫特色的中成藥臨床應用的專家共識，按照有效性試驗核心結局指標（Core Outcome Measures in Effectiveness Trials， COMET）工作組制定的核心指標集研制規范和核心指標集（core outcome set， COS）學會標準，提升指標選擇的科學性和合理性[19-22]。