卡瑞利珠單抗聯合化療藥物治療晚期食管癌效果及不良反應的Meta分析

王明星,董皖輝,許斌,李素

食管癌是全球病死率較高的惡性腫瘤之一,在亞洲更為明顯。世界衛生組織國際癌癥研究機構在2020年發布的數據顯示,食管癌患者人數高達60萬,在因癌癥死亡的人數統計中位居第6[1]。食管癌在早期無明顯癥狀,因此大部分食管癌無法在早期確診,預后較差。食管癌傳統治療方法為手術聯合放化療。靶向及免疫治療是近年來提出的較新的治療方案。作為免疫抑制劑之一,卡瑞利珠單抗可用于治療多種惡性腫瘤,作為聯合化療藥物治療惡性腫瘤的研究熱點,仍缺乏可靠的系統評價。本研究對多組卡瑞利珠單抗聯合化療藥物治療食管癌的療效及不良反應進行分析評估,為臨床治療食管癌提供新的循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機數據庫:PubMed、Embase、Web of science、Medline、Cochrane Library、Scopus、維普網數據庫(VIP)、萬方數據知識服務平臺、中國知網(CNKI)和中國生物醫學文獻數據庫(CBM)。檢索時間設置為建庫到2022年10月31日,選擇卡瑞利珠單抗聯合化療藥物對比單獨化療的臨床試驗,中文檢索關鍵詞:食管癌、上消化道惡性腫瘤、卡瑞利珠單抗。英文檢索關鍵詞:Esophageal Squamous Cell Carcinoma;Chemotherapy;Camrelizumab;Immune Checkpoint Inhibitors。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準:(1)臨床對照試驗為卡瑞利珠單抗聯合化療藥物對比單獨化療;(2)研究對象為通過病理學確診且聯合影像學檢查證實的食管癌患者。排除標準: 研究對象為非食管癌患者;治療方案不符合;綜述及細胞動物實驗;文獻質量低,數據不完整或不一致的文獻等。

1.3 質量評價與數據提取 按照Cochrane官方標準,由2位評價員使用RevMan 5.4軟件提取整理納入的實驗數據,并進行質量評價,對于產生異議的數據由第三研究者進行評估。治療組為卡瑞利珠單抗聯合化療組,對照組為單獨化療組。

1.4 資料提取與指標評價 (1)文獻基本信息:第一作者、發表年份;(2)研究人群基線特征:性別、年齡;(3)樣本量、干預措施;(4)結局指標:疾病控制率(DCR)、客觀緩解率(ORR)及不良反應(消化道反應、乏力、白細胞減少、血小板減少、肝功能異常、貧血)。

1.5 統計學方法 使用Cochrane協作網推薦的RevMan 5.4軟件對數據進行處理、繪制漏斗圖及Meta分析等,實驗數據采用比值比(OR)及其95%CI來表示,以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果 初步篩選獲得377篇文獻,經剔除重復文獻、查閱文章標題及摘要后排除359篇,剩余18篇,詳讀18篇文獻,結合納入標準,再剔除9篇文獻,最終納入9篇文獻[2-10],納入患者1 284例,見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的質量評價 3篇文獻描述了隨機序列生成的方法,7篇文獻描述了分配隱藏,2篇文獻描述了對患者施盲,2篇文獻對結局評估者施盲,9篇文獻數據均完整,沒有研究存在選擇性報告,見圖1。

圖1 風險質量評估

2.3 療效及安全性評價

2.3.1 近期療效比較:9篇文獻報道了卡瑞利珠單抗聯合化療藥物與單獨化療相比較的DCR、ORR,Meta分析結果顯示治療組DCR(OR=2.27,95%CI1.57～3.26,P<0.000 1)、ORR(OR=2.18,95%CI1.54～3.09,P<0.000 1)均高于對照組,見圖2、圖3。

圖2 對照組與治療組DCR的Meta分析森林圖

圖3 對照組與治療組ORR的Meta分析森林圖

2.3.2 不良反應比較:7篇文獻[2-7,9]報道了卡瑞利珠單抗聯合化療比較單獨化療治療晚期食管癌的不良反應,結果顯示,2組消化道反應[2-7](OR=0.71,95%CI0.47～1.10,P=0.13)、乏力[3,6-7](OR=0.94,95%CI0.28～3.22,P=0.93)、白細胞減少[2-4,7,9](OR=0.93,95%CI0.69～1.26,P=0.65)、血小板減少[2-4,6-7](OR=0.74,95%CI0.47～1.18,P=0.21)、肝功能異常[2-7,9](OR=1.31,95%CI0.79～1.61,P=0.50)、貧血[2,4-7](OR=1.01,95%CI0.65～1.58,P=0.97)發生率差異均無統計學意義,見圖4。

圖4 對照組與治療組不良反應的Meta分析森林圖

3 討 論

食管癌是原發于食管上皮的惡性腫瘤,主要采用放療與化療對食管癌患者進行治療。惡性腫瘤疾病中,食管癌的惡性程度較高,其進展快,預后較差,它的高發病率、高病死率嚴重威脅到人們的生命健康。食管癌的傳統治療手段為放化療結合,免疫治療是近年來的新方案,臨床上常用卡瑞利珠或帕博麗珠單抗治療晚期食管癌[11]。

卡瑞利珠單抗作為免疫抑制劑之一,又被稱為人源化PD-1單克隆抗體,其可與PD-1受體結合并阻斷PD-1/PD-L1通路,提升機體的抗腫瘤免疫力,這便是癌癥免疫治療的基礎[12]。在對復發或轉移性食管鱗癌患者的研究中發現,卡瑞利珠單抗具有良好的抗腫瘤功效,且不會明顯增加不良反應發生率[13]。由中國43家醫院聯合進行的Ⅲ期隨機對照研究結果表明,與僅采取化療的對照組比較,卡瑞利珠單抗聯合化療藥物的試驗組可顯著延長總體臨床生存期和無進展生存期?？ㄈ鹄閱慰菇M和化療組6個月的生存率分別為63%和55%,估計12個月總生存率分別為34%和22%,6個月無進展生存率估計分別為22%和4%[14]。上述數據顯示出卡瑞利珠單抗在治療食管癌方面的巨大優勢。

文章共納入9篇臨床對照研究文獻,Meta分析結果顯示卡瑞利珠單抗聯合化療治療食管癌的DCR、ORR均高于單獨化療組,說明卡瑞利珠單抗聯合化療藥物相較于單獨化療可以更顯著提高食管癌患者的近期療效,與Liu等[15]研究結果一致。此外,2組的不良反應發生率比較差異均無統計學意義,表明相較于單獨化療的組別,卡瑞利珠單抗聯合化療組并未明顯增加不良反應發生率。提示卡瑞利珠單抗聯合化療相較于單獨化療更有優勢,值得臨床推廣應用。

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