丙戊酸鈉血藥濃度影響因素及不良反應分析

張文濱,林燕,蔡優生,戴成家

癲癇是神經科最常見的疾病之一,源于大腦神經元異常放電導致的神經功能障礙,發作以短暫性、重復性為主要特點。在全世界范圍內,接受正規抗癲癇治療的患者比例與該地區經濟水平成正比,例如挪威只有5.6%的癲癇患者未接受正規治療,而我國西藏地區幾乎所有患者均未接受正規抗癲癇治療[1]?？拱d癇藥物個體差異大是造成患者拒絕治療的原因之一。丙戊酸鈉(VPA)作為經典廣譜抗癲癇藥,通過增加γ-氨基丁酸(GABA)濃度發揮抗癲癇作用,適應證涵蓋癲癇發作的各種類型[2]。但因其治療窗窄、個體差異大、不良反應多且與血藥濃度相關、給藥劑量難以把控等特點,需血藥濃度監測的前提下指導患者個體化給藥。本研究回顧性分析各臨床因素對丙戊酸鈉血藥濃度的影響,并探索丙戊酸鈉血藥濃度與不良反應的相關性,以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2019年1月—2022年2月福建醫科大學附屬漳州市醫院神經內科及神經外科98例住院癲癇患者資料,納入依據為患者丙戊酸鈉血藥濃度,排除實驗室檢驗指標缺失和血藥濃度未達穩態樣本。通過醫院病案系統及檢驗系統,記錄患者性別、年齡、身高、體質量、丙戊酸鈉給藥方案、是否聯用碳青霉烯類抗生素等基本信息及血清肌酐值(SCr)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、白細胞計數、血小板計數、鈉離子濃度等實驗室檢驗指標。本研究獲得福建醫科大學附屬漳州市醫院倫理委員會批準(2022LWB115)。

1.2 儀器與試藥 包括丙戊酸鈉口服溶液[賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產];丙戊酸鈉緩釋片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產]。丙戊酸鈉檢驗測試劑[酶放大免疫分析法(EMIT),美國西門子醫學診斷股份有限公司生產],Viva-E全自動藥物濃度分析儀(德國西門子公司)。

1.3 血樣本采集及血藥濃度監測 患者給予丙戊酸鈉至目標給藥劑量至少4 d后,預估丙戊酸鈉血藥濃度達穩態,于晨起給藥前采集患者血樣5 ml,以5 500 r/min離心3 min,取上清液300 μl,以EMIT法測定血清丙戊酸鈉濃度。

2 結 果

2.1 患者基本信息 共納入癲癇患者98例,基本信息及實驗室指標見表1,其中SCr、ALT、AST、白細胞計數、血小板計數及鈉離子濃度均處于正常范圍內。

表1 患者基本信息及實驗室指標

2.2 相關因素與丙戊酸鈉血藥濃度的線性關系 多元線性回歸分析結果見表2,其中性別、年齡、身高、體質量及丙戊酸鈉日劑量與丙戊酸鈉血藥濃度無顯著相關性(P>0.05);GFR、ALT、AST、白細胞計數、鈉離子濃度與丙戊酸鈉血藥濃度無顯著相關性(P>0.05);血小板計數與丙戊酸鈉血藥濃度呈線性負相關(P<0.001)。

表2 相關因素與丙戊酸鈉血藥濃度的多元線性回歸分析結果

2.3 碳青霉烯類抗生素對丙戊酸鈉血藥濃度的影響 丙戊酸鈉聯用碳青霉烯類抗生素組(A組)與未聯用碳青霉烯類抗生素組(B組)相比較,丙戊酸鈉日劑量差異無統計學意義(P=0.716),但A組丙戊酸鈉血藥濃度低于B組,差異有統計學意義(t=-4.982,P<0.001),見表3。

表3 碳青霉烯類抗生素對丙戊酸鈉血藥濃度的影響

2.4 丙戊酸鈉血藥濃度與肝功能異常的相關性 98例患者按照肝功能指標分組,ALT、AST均大于正常值范圍者納入C組,其余患者納入D組。其中C組與D組丙戊酸鈉日劑量差異無統計學意義(P=0.653);但C組丙戊酸鈉血藥濃度低于D組,差異有統計學意義(t=2.474,P=0.015),見表4。

表4 丙戊酸鈉日劑量及血藥濃度與肝功能指標的比較

2.5 丙戊酸鈉血藥濃度與腎功能異常的相關性 患者按照腎功能情況分組,GFR小于正常值范圍者納入E組,其余患者納入F組。結果顯示,2組患者丙戊酸鈉日劑量與血藥濃度差異均無統計學意義(P>0.05),見表5。

表5 丙戊酸鈉日劑量及血藥濃度與腎功能指標的比較

2.6 丙戊酸鈉血藥濃度與不良反應相關性 患者根據丙戊酸鈉血藥濃度值分組:G組(血藥濃度≥100 μg/ml)與H組(血藥濃度<100 μg/ml);2組間鈉離子濃度、白細胞計數、SCr、ALT及AST差異無統計學意義(P>0.05);但G組血小板計數低于H組,差異有統計學意義(t=2.747,P=0.007),見表6。

表6 丙戊酸鈉血藥濃度與不良反應的相關性

3 討 論

3.1 丙戊酸鈉給藥劑量與血藥濃度的相關性 丙戊酸鈉主要通過肝臟代謝,其主要3種代謝途徑分別為:β-氧化、葡萄糖醛酸化及細胞色素P450酶系(CYP450)誘導代謝,參與丙戊酸鈉代謝相關基因包括UGT1A6、UGT2B7及CYP2C19等[3-5]。上述原因導致丙戊酸鈉代謝產物多達50種以上,造成患者間較大的個體差異。本研究結果表明,丙戊酸鈉給藥劑量與丙戊酸鈉血藥濃度無相關性,與文獻報道相符[6-7]。提示需常規監測丙戊酸鈉血藥濃度。

3.2 碳青霉烯類抗生素對丙戊酸鈉血藥濃度的影響 本研究結果顯示,包括美羅培南、比阿培南及亞胺培南等碳青霉烯類抗生素顯著降低丙戊酸鈉血藥濃度,與文獻報道一致[8-9]。碳青霉烯類抗生素影響丙戊酸鈉血藥濃度的機制主要包括以下幾點:影響丙戊酸鈉經腸道基底外側膜的吸收[10-11];抑制腸道細菌產生β-葡萄糖醛酸苷酶,而β-葡萄糖醛酸苷酶是介導丙戊酸鈉肝腸循環的主要催化酶之一[12];抑制紅細胞的細胞膜上丙戊酸鈉相關轉運體活性,紅細胞內丙戊酸鈉堆積,血漿丙戊酸鈉濃度降低[13-14];增加丙戊酸鈉葡萄糖醛酸化導致其代謝增加[15]。上述多種因素造成丙戊酸鈉血藥濃度降低,甚至血樣中無法測得丙戊酸鈉成分。

研究發現,碳青霉烯類抗生素誘導丙戊酸鈉血藥濃度下降無法通過增加丙戊酸鈉給藥劑量來糾正,碳青霉烯類抗生素停藥7 d后丙戊酸鈉血藥濃度才恢復正常[16]。故不推薦兩者聯用,若必須聯用,需監測丙戊酸鈉血藥濃度。本研究發現仍有少數患者聯用碳青霉烯類抗生素后丙戊酸鈉血藥濃度仍處于治療窗范圍,該類患者可不必調整給藥方案;若測得丙戊酸鈉血藥濃度較低,建議加用其他抗癲癇藥物,待碳青霉烯類抗生素停藥后,丙戊酸鈉血藥濃度會逐漸恢復正常。

3.3 肝、腎功能對丙戊酸鈉血藥濃度的影響 本研究結果顯示,腎功能對丙戊酸鈉血藥濃度無影響,與預期結果一致;但氨基轉移酶異?；颊弑焖徕c血藥濃度顯著降低,與預期結果相反。研究發現,2-丙基-4-戊烯酸(4-ene-VPA)是丙戊酸鈉的代謝產物之一,可誘導肝細胞脂肪變性[17]。而非酒精性脂肪性肝病是ALT及AST輕度升高的最常見原因[18]。因此,ALT與AST升高與丙戊酸鈉的代謝相關。筆者推測,丙戊酸鈉強代謝患者血藥濃度相對較低,而代謝產物4-ene-VPA濃度偏高,導致ALT及AST升高。但肝損傷將進一步抑制丙戊酸鈉體內代謝,后期丙戊酸鈉血藥濃度可能逐漸升高,本研究因納入患者住院時間較短,未動態監測相同患者血藥濃度變化,有待進一步研究。

3.4 丙戊酸鈉血藥濃度對血小板的影響 血小板減少是丙戊酸鈉最常見的不良反應之一,本研究結果顯示,丙戊酸鈉血藥濃度與血小板計數呈線性負相關,與Nasreddine等[19]的研究結果一致,并且血藥濃度高于治療窗的患者血小板計數低于其他患者。所以,使用丙戊酸鈉需常規監測血小板計數,特別是血藥濃度高于治療窗的患者,并視情況減少丙戊酸鈉給藥劑量。

綜上所述,推薦使用丙戊酸鈉患者常規監測血小板計數;癲癇患者丙戊酸鈉血藥濃度與肝功能異常有關,需關注該類患者肝功能指標及丙戊酸鈉血藥濃度的變化;碳青霉烯類抗生素能降低丙戊酸鈉血藥濃度,應避免聯用。

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