替吉奧聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌的臨床效果及生存效益

尹明亮,聶榮華

結直腸癌(CRC)在世界范圍內的相關死亡例數已迅速增長至第3位,成為全球死亡的主要原因,現有治療方案存在效果不佳,預后較差等問題,因此需要新的治療方案[1]。奧沙利鉑是一種誘導免疫源性細胞死亡藥劑,主要機理為被奧沙利鉑殺死的癌細胞瀕死時在細胞外釋放HMGB1蛋白,而HMGB1蛋白可促進樹突細胞呈現腫瘤抗原的交叉脫落從而激活細胞毒性T細胞活性[2]。奧沙利鉑作為第3代鉑類藥物可有效降低急性腎損傷的風險,但傳統奧沙利鉑治療方案抗癌存在一定局限性[3]。替吉奧(S-1)是一種口服氟尿嘧啶抗癌藥物,其有效組分包括奧替拉西、替加氟和吉美嘧啶,用藥后吉美嘧啶能維持較高血藥濃度加強抗癌活性[4]。相較于替加氟—尿嘧啶治療方案,經S-1治療的CRC患者5年無進展生存率提高了4.7%;但5年總生存率與不良反應發生率均無統計學差異[5],因此需進一步探討S-1治療癌癥的臨床療效?；诖?本研究觀察S-1聯合奧沙利鉑治療晚期CRC的臨床效果及生存效益,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取2018年2月—2020年2月重慶市銅梁區中醫院收治的晚期CRC患者80例,按照治療方案不同分為試驗組(n=40)和對照組(n=40)。2組患者臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究通過醫院倫理委員會審核批準。

表1 對照組與試驗組臨床資料比較 [例

1.2 選擇標準 納入標準:(1)經影像學和病理學診斷確診為ⅢB或Ⅳ期CRC首次治療患者,且經評估可耐化療;(2)KPS評分≥60分;(3)心肺、肝臟、腎臟功能正常;(4)生存時長>3個月。排除標準:(1)合并其他惡性腫瘤者;(2)合并精神疾病者;(3)藥物不耐受及化療周期<2周期的患者;(4)妊娠期或哺乳期女性。

1.3 治療方法 2組患者均給予預防性或治療性止吐治療。對照組第1天予注射用奧沙利鉑[齊魯制藥(海南)有限公司生產]85 mg/m2,靜脈滴注2 h;注射用亞葉酸鈣(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產)400 mg/m2,靜脈滴注2 h;注射用氟尿嘧啶(海南卓泰制藥有限公司生產)400 mg/m2靜脈推注;然后持續靜脈滴注46 h氟尿嘧啶2 400 mg/m2;每2周為1個治療周期,共治療2個周期。試驗組予S-1+奧沙利鉑治療,奧沙利鉑用法用量同對照組,替吉奧膠囊(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產,規格:替加氟20 mg,吉美嘧啶5.8 mg,奧替拉西鉀19.6 mg)80 mg/m2口服,每天2次,連服14 d后停用7 d;每3周為1個治療周期,治療2個周期。

1.4 觀察指標與方法 (1)不良反應:根據不良事件通用術語標準CTCAE v5.0對2組患者治療期間發生的不良反應進行記錄并評估,包括白細胞減少癥、血小板減少癥、天冬氨酸氨基轉移酶升高、丙氨酸氨基轉移酶升高、口腔黏膜炎、手足綜合征、惡心、嘔吐,可分為1～4級,根據患者情況進行評級,不良反應越嚴重,評級越高;(2)生存期:隨訪3～24個月,每個月隨訪1次,記錄患者生存狀況并評估患者無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。

1.5 近期療效評定標準 完全緩解(CR):經過治療后患者臨床癥狀全部消失,病情得到完全緩解。部分緩解(PR):經過治療后患者病灶縮小≥30%,癥狀得到部分緩解。疾病穩定(SD):經過治療后患者病灶縮小<30%,癥狀未出現明顯變化。疾病進展(PD):經過治療后患者病灶增大,癥狀加重?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數×100%,疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 近期療效比較 試驗組ORR為75.0%,高于對照組的47.5%(χ2=6.373,P=0.012);試驗組與對照組DCR比較差異無統計學意義(90.0% vs. 82.5%,χ2=0.823,P=0.364),見表2。

表2 對照組與試驗組近期療效比較 [例(%)]

2.2 不良反應比較 2組白細胞減少癥、血小板減少癥、天冬氨酸氨基轉移酶升高、丙氨酸氨基轉移酶升高、口腔黏膜炎、手足綜合征、惡心、嘔吐等不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05),見表3。2組治療期間均未發生3級或3級以上嚴重不良反應,經相應處理后均明顯好轉,未造成危及患者生命或治療中止等事件發生。

表3 對照組與試驗組不良反應比較 [例(%)]

2.3 生存期分析 試驗組中位PFS為6.4個月(95%CI:5.5～7.3個月),中位OS為18.1個月(95%CI:15.7～20.5個月),高于對照組的中位PFS 4.8個月(95%CI:4.1～5.5個月),中位OS 11.1個月(95%CI:9.7～12.4個月)(P均<0.01),見圖1。

注:A:對照組與試驗組的PFS;B:對照組與試驗組的OS

3 討 論

隨著CRC相關死亡人數劇增,在CRC化療方面,推薦Ⅲ期患者的化療方案為輔助5-FU為基礎的化療-FOLFOX方案(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯合奧沙利鉑)和CAPOX方案(卡培他濱聯合奧沙利鉑)[6]。本研究選擇FOLFOX6方案作為對照組治療選擇,而試驗組則給予患者奧沙利鉑聯合口服S-1膠囊用以探究該聯合療法治療晚期CRC的臨床療效和安全性。

在評估療效時,相關研究認為FOLFOX6在治療Ⅲ期CRC方面存在局限性,在比較FOLFOX6方案和CAPOX方案的臨床療效后,發現采用CAPOX方案治療的患者疾病進展率、癌轉移率和病死率更低[7]。本研究結果顯示,S-1聯合奧沙利鉑治療晚期CRC的試驗組ORR和DCR均比對照組高,但僅ORR表現出統計學差異性,DCR未表現出統計學差異性的原因可能是樣本量較小。在安全性方面,有研究表明采用FOLFOX6方案治療的患者發生口腔黏膜炎和嗜中性白血球減少癥的幾率更高,而CAPOX方案則能引發手足綜合征[8]。在日本的一項非劣性隨機多中心研究中,認為卡培他濱輔助治療是Ⅲ期CRC患者的標準治療方法,且不建議使用S-1[9]。然而Kwakman等[10]在荷蘭轉移性CRC患者的一線治療中比較了S-1和卡培他濱的安全性,結果表明S-1顯著降低患者出現手足綜合征的風險,被認為是卡培他濱的有效替代品。另一項試驗還發現,S-1聯合奧沙利鉑化療對老年易感轉移性CRC患者比S-1單藥治療毒性更小,發生不良事件的概率更小[11]。王微[12]研究發現使用奧沙利鉑聯合S-1方案的患者與FOLFOX4方案的患者相比,不良反應發生率明顯減少。本研究發現FOLFOX6方案和奧沙利鉑聯合S-1方案的安全性無明顯差異,均未引起嚴重不良反應。本研究結果顯示,試驗組中位PFS、OS均較對照組延長,表明奧沙利鉑聯合S-1化療方案對晚期CRC有顯著治療效果,能有效延長患者遠期生存時間。喬運余[13]研究表明,與奧沙利鉑單藥治療相比,使用奧沙利鉑聯合S-1方案的患者中位PFS及中位OS顯著更佳,與本研究結果一致,進一步表明奧沙利鉑聯合S-1具有較好的生存效益。

綜上所述,S-1聯合奧沙利鉑治療晚期CRC療效顯著,且具有較高的安全性以及生存效益,可考慮作為CRC的一線治療方案。

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