促性腺激素釋放激素類似物在兒童中樞性性早熟治療中的效果及安全性

陳梅芳

中樞性性早熟又稱促性腺激素釋放激素依賴性性早熟,是小兒內分泌科常見病,女童發病率遠高于男童,其發病因素目前暫不明確,病理機制為下丘腦—垂體—性腺軸提前啟動,誘發內分泌紊亂,導致患兒機體代謝加快,第二性征提前發育,表現為甲狀腺功能異常,月經初潮提前,骨骼加速成熟,骨骺提早閉合,從而造成患兒成年后身材矮小[1]。若不及時干預治療,將對其正常發育造成嚴重影響,以及造成患兒自卑自閉等心理問題。因此,中樞性性早熟的治療方向在于延緩第二性征發育速度,延長其發育期,推遲青春期到來,抑制骨齡提前成熟,促使患兒體格與性征發育符合實際生活年齡?，F階段臨床常用的治療方法有飲食調理、藥物治療等,促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)是用于治療中樞性性早熟的主要藥物,可通過抑制下丘腦—垂體—性腺軸而調節性激素分泌水平[2]。本研究觀察GnRHa在兒童中樞性性早熟治療中的臨床效果和安全性,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2021年12月福清市第四醫院兒科收治的中樞性性早熟患兒84例,按照隨機數字表法分為觀察組和對照組各42例。觀察組男3例,女39例;年齡5～12(8.13±2.44)歲;身高118～155(132.56±6.05)cm;骨齡6.4～14.5(10.58±1.54)歲;Tanner發育分期:Ⅱ期21例,Ⅲ期15例,Ⅳ期6例。對照組男2例,女40例;年齡5～11(8.22±2.32)歲;身高121～156(136.22±6.28)cm;骨齡6.3～14.6(10.67±1.67)歲;Tanner發育分期:Ⅱ期21例,Ⅲ期17例,Ⅳ期4例。2組患兒臨床基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究已通過我院醫學倫理委員會批準,所有患者均知曉本研究內容,自愿簽署知情同意書。

1.2 病例選取標準 納入標準:(1)符合《中樞性性早熟診斷與治療共識(2015)》[3]中樞性性早熟相關診斷標準,患兒骨齡超前≥1歲;(2)8歲前出現第二性征發育或(和)10歲前月經初潮;(3)Tanner發育分期處于Ⅱ～Ⅳ期;(4)超聲檢查顯示卵巢容積>1 ml,可觀察到數個直徑>4 mm卵泡;(5)檢測顯示黃體生成素>5 IU/L。排除標準:(1)合并腎上腺腫瘤、顱內腫瘤等器質性病變造成的性早熟;(2)由激素藥物引起的外周性性早熟,檢查顯示下丘腦—垂體—性腺軸未成熟,性腺未發育;(3)6個月內接受過糖皮質激素治療;(4)合并侏儒癥、營養不良、先天甲狀腺功能低下等影響生長發育的疾病;(5)對GnRHa治療不耐受的患兒。

1.3 治療方法 患兒入院后接受常規檢查,均進行健康宣教,家長督促患兒每周按時完成體育鍛煉,飲食結構合理,保證睡眠時間與質量,關注患兒心理健康。對照組未接受特殊治療。觀察組給予醋酸曲普瑞林注射液[丹東醫創藥業有限責任公司生產,規格:1 ml ∶0.1 mg(以曲普瑞林計)]3.75 mg深部肌肉注射,后續持續給藥劑量60～80 μg/kg,每4周注射1次。治療3個月后根據患兒生長速率、第二性征發育情況調整給藥劑量,最大不超過首次給藥劑量。持續治療1年。

1.4 觀察指標與方法 (1)雌激素水平:治療前后采集患兒晨起空腹靜脈血4 ml,以3 000 r/min離心10 min分離血清,采用生化分析儀[貝克曼庫爾特實驗系統(蘇州)有限公司生產]檢測雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)。(2)骨骼生長情況[4]:根據國際統一標準采用G-P圖譜法(Greulich-Pyle)檢測患兒骨齡(BA),記錄患兒生活年齡(CA),計算骨齡與生活年齡比(BA/CA);依照B-P法(Bayley-Pinneau)計算患兒骨齡身高標準差分值(HtSDSBA),數值與骨齡成熟抑制呈正相關性。(3)甲狀腺功能:治療前后采用化學發光法測定甲狀腺功能指標,包括促甲狀腺素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)。(4)不良反應:包括血常規、尿常規、血壓、血脂、肝腎功能,每3個月進行1次體檢。

2 結 果

2.1 雌激素水平比較 治療前,2組E2、LH、FSH水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療1年后,觀察組E2、LH、FSH水平均低于治療前和同期對照組(P<0.01),對照組治療前后比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 對照組與觀察組治療前后雌激素水平比較

2.2 骨骼生長情況比較 治療前,2組BA/CA、HtSDSBA比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療1年后,觀察組BA/CA低于治療前和同期對照組,HtSDSBA高于治療前和同期對照組(P<0.01);對照組BA/CA高于治療前(P<0.01),HtSDSBA與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 對照組與觀察組治療前后骨骼生長情況比較

2.3 甲狀腺功能比較 治療前,2組TSH、FT3、FT4水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療1年后,觀察組TSH、FT3、FT4水平均低于治療前和同期對照組(P<0.01),對照組治療前后比較差異無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 對照組與觀察組治療前后甲狀腺功能比較

2.4 不良反應比較 觀察組治療期間出現肌肉疼痛1例,常規處理后較快緩解,此外未發生其他不良發應,患兒定期體檢報告顯示血常規、尿常規、血脂、血壓、肝腎功能均無異常,不良反應發生率為2.38%(1/42)。

3 討 論

目前我國社會經濟快速發展,人們生活水平不斷提升,兒童青春期也在不斷提前,兒童性早熟發病率呈上升趨勢。中樞性性早熟是兒童內分泌科較為常見的疾病之一,2015年中華醫學會公布的數據顯示,中樞性性早熟發病率在0.01%～0.02%,女童患病數量是男童的5～10倍[3]?；疾『?女性患兒在8歲前乳房開始發育,10歲前出現月經初潮,影像學檢查顯示子宮、卵巢增大,男性患兒表現為9歲前出現睪丸容積增大,陰莖增長,聲音低沉,胡須生長等?；純簩膊〉恼J知不足,缺乏性意識,提早出現第二性征發育,不僅影響患兒學習生活,還易誘發恐懼、焦慮等心理障礙。另外,患兒骨骼生長速度增快,骨骺提前閉合,會導致患兒比同齡人矮小的不可逆后果,致使患兒產生自卑、自閉的負性情緒,不利于患兒社會交往能力的培養,對其身心健康發育造成極大危害。

目前藥物治療是改善患兒癥狀的首選途徑,GnRHa是現階段國內外公認的中樞性性早熟標準治療方案,通過基因合成技術改變天然GnRHa的結構,以提升其生物利用度[5-6]。本研究采用的治療藥物是醋酸曲普瑞林,藥效可達天然GnRHa的15～200倍[7-8]。本研究中,觀察組接受GnRHa治療1年后E2、LH、FSH水平均低于治療前和同期對照組,提示GnRHa可有效調節性腺的分泌功能。醋酸曲普瑞林是一種人工合成的GnRHa,可將甘氨酸置換成D-色氨酸,對促性腺激素釋放激素受體有極強的親和力,因此在治療初期注射醋酸曲普瑞林后,會刺激下丘腦垂體分泌促性腺激素,通過持續給藥的刺激,促使垂體進入不應期,阻礙激素過度分泌,表現為E2、LH、FSH指標降低,患兒治療后雌激素水平可達到青春期前的正常水平。

本研究結果顯示,觀察組BA/CA低于治療前和同期對照組,HtSDSBA高于治療前和同期對照組,說明GnRHa可減緩患兒的骨骼生長發育,使骨齡趨于符合患兒生活年齡。目前關于GnRHa治療可減緩生長發育的機制研究尚不充分,推測為雌激素受體基因對調節骨成熟和骨量有重要作用。雌激素參與人體骨骼的生長發育[9]。中樞性性早熟患兒由于下丘腦—垂體—性腺軸提前啟動,會導致雌激素提前大量分泌,與子宮、乳腺、附睪、骨組織中的雌激素受體α基因結合,導致第二性征和骨骼過早發育,生長亢奮。在身高方面的影響主要表現為患兒骨齡明顯超前,骨骺閉合早,發育時相壓縮,最終將導致患兒達不到遺傳靶身高或預期身高[10]。通過GnRHa降低雌激素指標表達,可抑制對雌激素受體α基因的合成,從而達到控制骨骼亢奮生長、延緩成熟速度的作用,促使患兒骨齡符合實際年齡,恢復正常發育時相。

有研究表示[11],GnRHa治療期間雌激素水平下降后,可引發肝臟代謝紊亂,造成胰島素抵抗,并因胰島素水平增高催化甲狀腺細胞的有絲分裂,引起甲狀腺功能異常,主要表現為甲狀腺增大或生成結節,實驗室檢測中常見TSH、FT3、FT4指標的異常升高?，F階段可查閱到少數GnRHa引發甲狀腺功能障礙的病例報告,但各項研究的結論尚不一致,關于GnRHa是否會引起甲狀腺功能異常還存在爭議。本研究中,觀察組TSH、FT3、FT4水平均低于治療前和同期對照組,治療期間患兒的血尿常規、肝腎功能檢查均無異常記錄,提示GnRHa治療后患兒甲狀腺功能趨于正常,與林雪霞等[12]研究結果一致。原因推測是脂肪細胞中分泌的血清脂聯素對甲狀腺功能起到了調節作用。血清脂聯素是一種內源性生物活性多肽,也是目前已知的唯一與胰島素抵抗呈負相關性的脂肪細胞因子,其水平升高可有效提升胰島素敏感性和葡萄糖代謝,而血清脂聯素的分泌也受性激素水平的影響,高水平的雌激素可阻礙血清脂聯素的生成。中樞性性早熟患兒的雌激素水平顯著上升,抑制了血清脂聯素的分泌,導致胰島素敏感性降低,可誘發甲狀腺功能的變化,而在GnRHa治療后,患兒E2、LH、FSH指標均有下降,提示雌激素水平的降低可能緩解了對血清脂聯素分泌的抑制,從而改善了胰島素抵抗,促進甲狀腺分泌功能恢復至正常水平。但本研究樣本來源較為單一,受客觀條件限制樣本數量較少,研究結果有一定的誤差,尚不能完全體現全部患兒的情況,且研究時間有限,不便于進行遠期觀察,在今后的研究工作中仍需進一步減少客觀因素影響,擴大樣本量,增加遠期的療效與安全性觀察。

綜上所述,GnRHa治療中樞性性早熟可有效降低雌激素水平,延緩骨骼生長速率,對緩解甲狀腺功能異常有積極作用,未見明顯不良反應發生。

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