中/長鏈脂肪乳注射液(C8～24)致血小板減少1例

吳宗師,許曉菲

中/長鏈脂肪乳注射液(C8～24)為臨床腸外營養支持的常見用藥,能夠有效滿足機體脂肪酸及能量需求,中/長鏈脂肪乳注射液為大豆油經過注射中鏈甘油三酸酯、卵磷脂乳化并加用甘油制劑制成的滅菌乳狀液體[1]。此藥物臨床應用范圍較廣,但也會造成不良反應,伴隨中/長鏈脂肪乳注射液(C8～24)的臨床應用頻繁,引發此藥物不良反應報道逐步增加[2]?，F將1例中/長鏈脂肪乳注射液(C8～24)致血小板減少相關個案報道如下。

1 病例資料

1.1 病例摘要 患者,女,60歲,2022年2月26日因行動遲緩20年,不能言語1 d入院。家屬訴患者20年前無明顯誘因出現行動遲緩,表情減少,隨意動作減少,診斷為“帕金森綜合征”,曾服用“多巴絲肼片”抗帕金森治療,病情逐漸加重,無法完成穿衣動作,行走等活動困難,一般生活自理困難,5年前因肢體活動困難無法行走,長期臥床,四肢逐漸攣縮屈曲,臥床期間多次出現臀部、髖部壓瘡,現已愈合無滲出,1 d前無明顯誘因出現不能言語,理解障礙,為求進一步治療于我院急診治療。既往史:有腰椎病病史,具體不詳。有左膝關節骨折手術治療史,具體不詳。有左腕關節骨折病史,具體不詳。否認高血壓、心臟病史,否認糖尿病史,否認輸血史、中毒史,否認食物、藥物過敏史,未接種新型冠狀病毒疫苗。入院查體:T 35 ℃,P 62 次/min,R 20 次/min,BP 126/82 mmHg,臥床,神志清楚,精神差,舌質淡,苔薄白,脈沉細。左髖部3.5 cm×2.5 cm水泡,左髂前上棘皮膚約5 cm×5 cm潮紅,右髖部皮膚約10 cm×10 cm潮紅,右膝蓋約1.5 cm×1 cm結痂,左膝下約2 cm×1.5 cm破潰,左膝蓋約1.5 cm×1.5 cm結痂,左足跟0.5 cm×0.5 cm破潰,右踝外側0.5 cm×0.5 cm水泡。雙肺呼吸音清,未聞及明顯干濕性啰音,心界不大,HR 62 次/min,律不齊,心音弱,未聞及明顯雜音,肝脾肋下未觸及。神經系統查體:雙瞳孔等大等圓,直徑3 mm,對光反射靈敏,眼球活動檢查不配合,鼻唇溝對稱,伸舌檢查不配合,頸部僵硬,四肢肌力檢查不配合,四肢肌張力升高,腱反射(+),感覺檢查不配合,共濟運動檢查不配合,病理征未引出,腦膜刺激征陰性。入院檢查:隨機血糖7.1 mmol/L。生化:鉀2.53 mmol/L,鈉125 mmol/L,氯87.0 mmol/L,葡萄糖8.00 mmol/L,血細胞分析(儀器法):白細胞4.1×109/L,中性粒細胞百分比84.50%,中性粒細胞絕對值3.45×109/L,血紅蛋白139 g/L,血小板104×109/L,血氣分析(套餐)(儀器法):酸堿度7.563,動脈血二氧化碳分壓29.1 mmHg,動脈血氧分壓177.0 mmHg,標準碳酸氫根28.8 mmol/L,標準剩余堿4.1 mmol/L,氧合指數511 mmHg。心電圖:1.竇性心律;2.ST-T改變(心肌缺血,建議查心肌酶、肌鈣蛋白、心臟彩超)。CT檢查:(64排)頭顱(掃描)CT未見異常,(64排)胸部(掃描)CT示右肺上葉炎癥,右肺下葉肺大泡形成。入院診斷:(1)帕金森綜合征;(2)失語查因:腦梗死急性期?(3)社區獲得性肺炎;(4)心房顫動;(5)低鉀血癥;(6)低氯血癥;(7)低鈉血癥;(8)壓瘡;(9)高膽固醇血癥。

1.2 治療過程 2022年2月26日:入院后予心電監護監測生命征、吸氧對癥處理,予10%氯化鈉注射液補鈉、補氯處理、10%氯化鉀注射液補鉀對癥處理,多巴絲肼片0.125 g口服每天3次抗帕金森、阿托伐他汀鈣片20 mg口服每天1次調脂穩斑,防寒保暖。左氧氟沙星氯化鈉注射液0.5 g靜脈滴注抗感染。17點50分患者四肢僵硬、攣縮屈曲、活動困難、無法言語,理解障礙,吞咽困難,表情減少,全身皮膚冰涼,留置尿管固定通暢,留置胃管通暢,引流呈胃液咖啡樣。予以禁食。查血常規白細胞4.0×109/L,中性粒細胞百分比88.4%,C反應蛋白(CRP)10.9 mg/L,血小板104×109/L。

2022年2月27日:因患者禁食予中/長鏈脂肪乳注射液(C8～24)250 ml每天1次、復方氨基酸注射液(18AA)250 ml每天1次、復方氯化鈉注射液500 ml每天1次、5%葡萄糖注射液250 ml、維生素C注射液0.5 g、維生素B6注射液0.1 g補液補充能量對癥處理。同時繼續予左氧氟沙星氯化鈉注射液0.5 g抗感染,法莫替丁注射液20 mg靜脈滴注護胃。查總膽固醇5.93 mmol/L,三酰甘油0.45 mmol/L,高密度脂蛋白膽固醇2.84 mmol/L,補充診斷高膽固醇血癥。

2022年2月28日:患者嗜睡狀態,四肢僵硬,攣縮屈曲,活動困難,無法言語,理解障礙,吞咽困難,且患者出現發熱,最高37.7 ℃,復查血常規:白細胞5.1×109/L,中性粒細胞百分比93.7%,CRP 155 mg/L,血小板50×109/L?；颊逤RP、中性粒細胞百分比較前升高,故抗感染方案調整為哌拉西林他唑巴坦鈉4.5 g每8小時1次聯合左氧氟沙星氯化鈉注射液0.5 g每天1次抗感染。

2022年3月1日:患者精神改善,問之可應,但仍有發熱,最高37.9 ℃,偶有咳嗽咯痰,復查血常規:白細胞4.1×109/L,中性粒細胞百分比81.1%,CRP 182.2 mg/L,血小板已下降至25×109/L,但查體皮膚未見明顯出血點。血小板較入院前進行性下降,醫師考慮為左氧氟沙星氯化鈉注射液導致血小板減少,遂停用。

2022年3月2日:因患者肺部感染及血小板逐漸下降,醫師即請臨床藥學科會診。臨床藥師會診意見:根據患者用藥史及查閱藥品說明書及相關文獻,左氧氟沙星氯化鈉注射液、中/長鏈脂肪乳注射液(C8～24)引起的血小板減少可能性大,現左氧氟沙星氯化鈉注射液已停用,建議停用中/長鏈脂肪乳注射液(C8～24)。也不排除感染加重引起相關性血小板減少,可在原抗感染方案基礎上聯合阿米卡星注射液0.6 g+0.9%氯化鈉注射液250 ml每天1次靜脈滴注,每次靜滴1 h以上,隨時根據檢查結果及治療反應調整用藥方案。用藥期間注意過敏反應、胃腸道反應、聽力、血小板、凝血功能、肝腎功能等。

2022年3月3日:患者精神改善,問之可應答,言語含糊,體溫恢復正常,36.5 ℃,咳嗽咯痰較前減少,復查血常規白細胞7.8×109/L,中性粒細胞百分比83.3%,CRP 83.8 mg/L,血小板25×109/L。醫師采納臨床藥師意見,停用中/長鏈脂肪乳注射液(C8～24),由于CRP降低且體溫恢復正常繼續予哌拉西林他唑巴坦鈉抗感染。

醫師采納臨床藥師意見,停用中/長鏈脂肪乳注射液(C8～24)后第1天復查血小板上升至44×109/L,停用后第2天復查血小板已上升,為78×109/L,停用第3天復查血小板恢復至正常,為184×109/L?；颊卟∏楹棉D后出院。

2 討 論

脂肪乳為大豆加入一定量的卵磷脂乳化產生的脂肪乳制劑,其中存在一定的甘油,屬于靜脈應用廣泛的營養藥,其中中鏈甘油三酯相比長鏈甘油三酯能夠更快的去除,實現氧化功能?；诖朔N原因,中鏈脂肪乳劑更適用于為患者實現機體能量供應[3-5],但此藥物引發的不良反應相對嚴重。臨床治療過程中,醫務工作者需熟知此藥物的說明書,嚴格掌握適應證,了解該藥的不良反應,并觀察患者的用藥情況,詢問患者的病史,并全面分析患者的病情[6]。同時,由于臨床應用中腫瘤及其他惡性病由于某種原因無法經過胃腸道攝取營養的患者,除補充適當的熱量及人體必需脂肪酸不具備其他營養價值[7-9]。

本例患者用藥前查血小板104×109/L,用藥后復查血小板已下降至25×109/L,依據患者用藥史及藥品說明書,患者發生不良反應與用藥存在時間關聯性,且臨床表現與中/長鏈脂肪乳注射液(C8～24)已知不良發應相符,停藥后癥狀好轉痊愈,故判斷可能為中/長鏈脂肪乳注射液(C8～24)所致的不良反應,臨床藥師已上報藥品不良反應系統。使用中/長鏈脂肪乳注射液(C8～24)出現的不良反應分為急性反應和遲發型反應,且常為多系統的。靜脈輸注很少發生急性反應,急性反應的主要表現為發熱、氣促、頭痛、胸悶、惡心、面色漲紅、呼吸困難等,癥狀相對較輕,出現此類癥狀時要立即中止輸注,多數患者停藥后或對癥處理即可恢復痊愈。而嚴重者也可能發生過敏性休克和多器官衰竭,危及生命,需要及時搶救。遲發型反應包括肝臟腫大、黃疸、脾腫大、血小板減少癥、白細胞減少、脂肪超載綜合征等。而此次研究的病例出現血小板減少,為遲發型反應,也屬于脂肪超載綜合征。脂肪超載綜合征包括血小板減少、發熱、黃疸、貧血、低蛋白血癥、肝脾腫大、出血、彌散性血管內凝血等,出現上述癥狀要立即停止輸注。根據患者的癥狀及嚴重程度進而采取進一步治療措施,甚至必要時輸入血液或血液制品。該病例停藥后3 d血小板即可恢復正常,未予輸注血小板或使用升血小板藥處理,恢復較快。

出現血小板減少可能為患者靜脈滴注使用中/長鏈脂肪乳注射液(C8～24)的速度或劑量超過機體的脂肪清除能力,從而會使血液中三酰甘油水平升高,故出現脂肪超載綜合征。同時,該患者具有高膽固醇血癥,可能會對患者的血小板功能造成一定影響。由于患者機體高膽固醇,誘發患者出現血小板壽命縮短,其會導致黏附、聚集及釋放反應增強,在進行中/長鏈脂肪乳注射液(C8～24)應用過程中,由于血小板膜的脂質構成造成改變,會對于膜流動性產生影響,過高的脂質損害血管內皮細胞,誘發平衡失調,超劑量應用會引發血小板減少。因此,需將滴注速度調整為250 ml靜脈滴注6～8 h。同時,開始滴注速度控制在10 滴/min,隨后逐步增加30 min后如患者無不適反應,滴速可調節為60 滴/min,屬于相對安全的速度[10-12]。同時,胰腺炎、糖尿病、肝腎功能不全等患者應謹慎應用。應用中/長鏈脂肪乳注射液(C8～24)的患者應復查脂肪代謝指標,同時,應高度警惕特殊人群,如新生兒、高脂血癥、用藥過敏史者。依據臨床報道分析發現,中/長鏈脂肪乳注射液(C8～24)與10%葡萄糖注射液、氨基酸注射液、注射用水等配伍后其中的溶液微粒數未產生明顯變化,可適當配伍其他藥品,使患者不良反應降低,實現有效營養支持療效[13-14]。臨床應用中發現,輸入脂肪乳后不可避免產生高三酰甘油血癥,會導致血液標本表現為乳糜狀,可能會嚴重干擾實驗室檢測項目。抽取血液標本應在停用脂肪乳5～6 h后,為患者的病情判斷帶來一定困難[15-16]。同時,脂肪乳輸入速度為每分鐘1～1.5 ml,如每天輸入500 ml計算,輸入所需時間應為5.5 h,清除時間一般為6 h,因此,每天有11.5 h的時間都無法進行血液標本抽取,對于ICU重癥患者屬于不夠現實的問題。同時,脂肪乳會導致患者出現肝損害情況加重,誘發患者產生肺損傷,會使其產生彌漫性血管內凝血。主要由于脂肪乳相對黏稠,導致血液高凝狀態,產生微循環障礙。脂肪乳代謝產生脂肪酸,其中會引發血管內皮損傷,使其中激活系統誘發彌漫性血管內凝血[17-18]。臨床報道發現,脂肪乳對于血液透析時的透析濾器濾過屏障具備一定的黏附性,并可能產生堵塞。堵塞對于透析器的效能及透析效果造成影響,針對進行血液透析的患者應用脂肪乳,發現血小板會產生進行性下降,導致凝血時間延長,患者有一定的出血傾向。停用脂肪乳其凝血時間及血小板會發生明顯變化[19-20]。因此,脂肪乳會影響患者凝血功能及止血效果。脂肪乳除堵塞透析器的膜孔外,還會導致血液的黏滯性增加,使血細胞脆性提高,并加速血小板破壞,導致血小板降低。因此,不宜長時間為患者使用脂肪乳,輸入脂肪乳前需要為患者進行病情綜合分析,對于肝腎功能不全、老年及多臟器衰竭患者輸入脂肪乳應更加慎重,其中熱量補充盡量采用糖,盡可能應用最低劑量的中/長鏈脂肪乳注射液(C8～24),且應注意對用藥患者病情的展開分析,實現個體化用藥,避免產生嚴重后果。

綜上所述,臨床采用中/長鏈脂肪乳注射液(C8～24)進行營養供應時應嚴格掌握適應證,并嚴密觀察患者的用藥情況,綜合分析患者的病史及病情,及時修正治療方案,及時處理患者可能出現的意外情況。

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