肘關節術后結核合并細菌混合骨感染1例分析

王新琳

據WHO統計,2020年有990萬人患結核病,其中150萬人死亡[1]。中國是結核病高發國家之一。骨關節結核占所有結核病例的1%～4.3%,占肺外結核的5%～15%,發病率僅次于胸膜和淋巴結結核,居肺外結核第3位[2]。在骨關節結核中,最常見的是脊柱結核,其次為結核性關節炎[3]?，F將1例肘關節術后結核合并細菌混合骨感染病例報道如下。

1 病例資料

患者,女,23歲,身高160 cm,體質量55 kg,體質指數21.5 kg/m2。主因“右肘術后2個半月切口滲出”,于2022年5月9日入院?；颊?年前運動(打球)后出現右肘部不適感,關節屈伸活動受限,未行系統治療。后癥狀進行性加重,6個月前肘后局部出現包塊,且逐漸增大。2022年2月于吉林某醫院診斷為“網球肘”,并行“關節鏡下滑膜切除+肘關節松解術”治療,術后即出現高熱,最高39 ℃,先后使用萬古霉素及青霉素類藥物治療后發熱癥狀好轉出院。2022年3月末發現右肘部切口處出現紅色鼓包伴疼痛,在學校醫務室戳破后進行包扎,隨后每天換藥,同時靜脈給予甲硝唑及頭孢菌素治療近15 d,切口仍有滲出。2022年4月中旬就診于當地結核病醫院,結核病醫院考慮為關節結核,經詢問患者當時僅做影像學檢查,未做其他檢查,有潮熱、盜汗的不適癥狀,結核病醫院給予左氧氟沙星注射劑+利福平注射劑靜脈滴注(具體劑量不詳,靜脈給藥治療5 d),同時予異煙肼片(0.3 g口服,每天1次)+吡嗪酰胺片(1 g口服,每天1次)+乙胺丁醇片(0.75 g口服,每天1次)抗結核治療,并給予護肝片(4片口服,每天3次)保肝治療約1周。入院前切口處未間斷換藥但仍有滲出?，F患者為求進一步治療來我院就診,以“術后切口感染”收住院?；颊呒韧w健,否認高血壓、冠心病、糖尿病等病史,否認肝炎及結核等傳染病史,曾在頭孢靜脈給藥時出現心慌不適,無藥物及食物過敏史。?？茩z查:右肘部敷料包扎完好,存在滲出痕跡,右肘部屈伸活動受限,前臂旋轉活動受限,各手指感覺及血運正常。入院診斷:創傷后傷口感染(右肘)。

患者入院完善相關檢查,2022年5月6日實驗室檢查結果中,生化:丙氨酸氨基轉移酶(ALT)12 U/L,天冬氨酸氨基轉移酶(AST)15 U/L,肌酐(CREA)41 μmol/L,超敏C反應蛋白(hs-CRP)9.01 mg/L,余項正常;血常規:白細胞計數(WBC)4.84×109/L,中性粒細胞(NEUT)76.4%,血紅蛋白(Hb)120 g/L,血小板計數(PLT)269×109/L,余項正常;凝血功能:PT 13.7 s,PA 91.0%,INR 1.05,APTT 37.0 s,TT 16.2 s,纖維蛋白原(Fib)391.0 mg/dl,D-D 0.30 mg/L FEU,FDP 1.05 μg/ml;5月10日相關檢查結果如下:CRP 8.27 mg/L,紅細胞沉降率(ESR)10 mm/h;X線片:右位心。CT:右肘部可見肱尺關節粗糙,局部缺損。5月10日術前病房取竇道分泌物送微生物培養。5月11日行“右肘關節清創術”治療,術中見:肘關節內積液,有豆渣樣物,關節囊及肱二頭肌腱,滑膜壞死、融解,關節內鷹嘴、橈肌小頭,肱骨滑車軟骨均完全剝落。術中取5份深部組織行細菌培養及結核分枝桿菌利福平耐藥基因檢測,并取局部組織送病理。術中取得標本后經驗性應用克林霉素磷酸酯注射液1.2 g+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注,每天2次抗感染治療。5月13日檢查結果:血常規:WBC 5.34×109/L,NEUT 71.5%,Hb 106 g/L,PLT 251×109/L,CRP 35.12 mg/L,余項正常;結核分枝桿菌及利福平耐藥基因檢測結果示:結核桿菌基因檢測陽性,利福平耐藥檢測陰性(檢出量低)。5月13日開始抗結核治療,具體方案:異煙肼片(0.3 g口服,每天1次)+吡嗪酰胺片(1 g口服,每天1次)+乙胺丁醇片(0.75 g口服,每天1次)+利福平膠囊(0.45 g口服,每天1次)。5月16日結核分枝桿菌特異性細胞免疫反應檢測結果回報為陽性。5月18日術中組織病理檢查結果回報:(肘關節)軟組織肉芽腫性炎,伴壞死;骨小梁間壞死組織充填,考慮結核。5月19日術中1份組織細菌培養回報:金黃色葡萄球菌,青霉素敏感,苯唑西林敏感,左氧氟沙星敏感。調整抗感染方案為:左氧氟沙星片0.5 g+異煙肼片0.3 g+鹽酸乙胺丁醇片0.75 g+利福平膠囊0.45 g,均為口服給藥,每天1次。5月21日復查X線片:右側肘關節術后改變。5月23日復查CRP 11.17 mg/L,ESR 22 mm/h。5月24日患者無發熱、盜汗,患肢腫脹較前明顯緩解,創口無發紅,無滲血,準予出院,囑咐其出院后到結核?？漆t院進行診治。

2 討 論

2.1 抗感染治療

2.1.1 初始經驗性抗感染治療:對于該患者的經驗性抗感染治療基于以下兩點考慮:(1)骨科清潔手術可能的污染菌主要來自于皮膚,皮膚攜帶的致病菌以革蘭陽性菌為主,最常見的為凝固酶陰性葡萄球菌和金黃色葡萄球菌。對于頭、頸、四肢手術術后切口感染,最常見的病原菌為金黃色葡萄球菌[4]。經驗性治療應該覆蓋可能的致病菌。(2)該患者在外院曾依據影像學考慮關節結核,但關節結核的診斷應以病原學、病理檢查結果作為確診依據,結合流行病史、癥狀、體征、影像、相關輔助檢查進行綜合分析做出診斷,因此目前關節結核診斷尚不明確,對于暫時不能確診結核經驗性抗感染治療不建議使用具有抗結核作用的藥物包括喹諾酮類、氨基糖苷類等,以免影響抗結核相關檢查的結果[5]。綜合以上兩點,該患者目前抗感染治療藥物宜覆蓋凝固酶陰性葡萄球菌和金黃色葡萄球菌,可考慮的藥物包括耐酶青霉素(如苯唑西林)、第一或二代頭孢菌素、克林霉素、萬古霉素或去甲萬古霉素。結合患者情況(患者自述曾在頭孢靜脈給藥時出現心慌不適,且患者近15 d未使用抗菌藥物)及我院藥物可及性,初始經驗性抗感染治療選擇克林霉素磷酸酯注射液,克林霉素抗菌譜為凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、厭氧菌等。為提高術中感染組織細菌培養陽性率,且該患者目前無發熱等全身炎性反應,術中抗生素的使用應在標本取樣完畢后更為適宜,故具體方案為術中取得標本后開始給予克林霉素磷酸酯注射液1.2 g+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注,每天2次。同時須注意,克林霉素磷酸鈉注射液應緩慢滴注,1.2 g克林霉素磷酸鈉注射液的滴注時間應≥1 h,快速滴注可能發生低血壓、心電圖變化,甚至心跳、呼吸停止等不良事件。

2.1.2 抗結核治療:2022年5月13日患者結核分枝桿菌及利福平耐藥基因檢測結果示:結核桿菌基因檢測陽性,利福平耐藥檢測陰性,備注:檢出量低。一方面,我院結核分枝桿菌及利福平耐藥基因檢測項目采用半巢式實時熒光定量PCR技術,即Xpert MTB/RIF技術,檢測標本中是否有MTB及對利福平耐藥性。通過對全球36個研究中心的27項研究報告中包含9 558例患者的檢測結果進行分析,發現Xpert MTB/RIF檢測結核的敏感度88%,特異度99%[6]。另一方面,根據《關節結核與耐藥診斷專家共識》,臨床診斷關節結核,需滿足4個C級診斷指標和1個B級診斷指標[2]。該患者目前情況:B級指標有:(1)肘關節竇道形成;(2)結核分枝桿菌核酸檢測陽性;(3)術中所見典型關節結核病變:肘關節內積液,有豆渣樣物,關節囊及肱二頭肌腱,滑膜壞死、融解,關節內鷹嘴、橈肌小頭,肱骨滑車軟骨均完全剝落;C級指標有:(1)肘關節腫痛、活動受限,伴潮熱、盜汗;(2)關節周圍冷膿腫;(3)ESR、CRP升高;(4)入院前影像學檢查。該患者目前滿足3個B級指標,4個C級指標,臨床可診斷關節結核。因此,患者可開始抗結核治療。大多數指南推薦肺外結核與肺結核的治療方案一樣[7]。骨和關節結核病治療中提到,在骨結核病患者中,抗結核治療的選擇方法一般與結核病相似。該患者利福平耐藥基因檢測陰性,Xpert檢測利福平耐藥的敏感性為95%,陰性預測值超過98%,即利福平敏感。利福平敏感肺結核患者無特殊情況使用一線抗結核藥物進行治療[8]。一線抗結核藥物治療指南均推薦強化期使用四聯抗結核治療方案:異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇,每天1次,鞏固期:異煙肼+利福平,每天1次[9-11]。治療結核病必須聯用多種抗結核藥物,其目的主要是利用多種抗結核藥物的交叉殺菌作用,提高殺菌、滅菌能力,防止產生耐藥性,提高臨床療效。在結核病灶中,結核分枝桿菌有不同代謝菌群,這些菌群對不同的藥物敏感性不同,因此,聯合多種不同作用機制的藥物可殺滅不同代謝狀態的結核分枝桿菌。此外,在結核分枝桿菌的菌群中存在著自然耐藥菌,聯合用藥后可通過交叉的殺菌作用消滅各自的敏感菌,耐藥菌繁殖受到限制,減少繼發性耐藥的發生,聯合用藥還能促進藥物發揮協同作用提高療效[12]。綜上所述,強化期宜選擇6個月的異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇,鞏固期宜選擇異煙肼+利福平。該患者體質量55 kg,肝腎功能正常,參考指南及說明書、藥品規格等綜合考慮,臨床藥師建議強化期抗結核方案:異煙肼片0.3 g,利福平膠囊0.45 g,吡嗪酰胺片1 g,乙胺丁醇片0.75 g,均為口服用藥,每天1次[9-11]。5月16日回報結核分枝桿菌特異性細胞免疫反應檢測結果:陽性。5月18日術中組織病理檢查結果回報:(肘關節)軟組織肉芽腫性炎,伴壞死;骨小梁間壞死組織充填,考慮結核,特殊染色結果:蠟塊號:X2201635-A:抗酸-TB(-)。結合患者后續檢查結果,滿足一個A級指標,3個B級指標,5個C級指標,根據關節結核診斷標準,該患者目前可確診關節結核,繼續上述方案抗結核治療[2]。

2.2 抗結核的輔助治療

2.2.1 保肝藥:抗結核藥物性肝損傷(ATB-DILI)是指在抗結核治療過程中,由于藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產物的變態反應所致的病理過程。ATB-DILI是影響抗結核治療效果的重要因素之一,有效的預防可減少DILI的發生。因此臨床藥師在抗結核治療前,詳細詢問既往用藥史及有無酗酒史和肝病史等,患者否認。同時結合患者的肝功能情況:ALT 12 IU/L,AST 15 IU/L,有研究建議對有高危因素的患者給予預防性保肝治療[15]。預防性保肝治療有一定的作用,但對于無高危因素的患者常規給予預防性保肝治療是否能減少ATB-DILI的發生,目前尚缺乏充足的證據[16]。該患者使用異煙肼片+吡嗪酰胺片+利福平膠囊,存在藥物方面的高危因素,所以可給予保肝藥護肝片預防ATB-DILI。護肝片為中成藥,具有降低轉氨酶作用。同時臨床藥師囑患者在抗結核治療中嚴密監測肝臟生化指標的變化:前2個月每1～2周監測肝功能1次,此后若肝功能正?？擅吭卤O測1～2次[16];若發生ATB-DILI,根據肝功能損傷程度每周監測肝功能相關指標1～2次[15]。同時盡可能避免同時并用其他損害肝臟的藥物,如唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或對乙酰氨基酚等[16]。同時在抗結核藥物使用期間禁止飲酒。

2.2.2 維生素B6:周圍神經炎是異煙肼嚴重的不良反應之一,多發于用藥2周后,其機制為異煙肼與維生素B6結構相似,競爭同一酶系統而造成維生素B6缺乏,從而可能導致周圍神經炎。研究顯示周圍神經病變通常發生在異煙肼劑量超過5 mg/kg時,在常規治療劑量下使用很少發生[6]。根據《ATS/CDC/IDSA臨床實踐指南:藥敏敏感性結核的治療》,目前建議服用大劑量異煙肼者、老年人、慢性肝病患者、妊娠期女性、母乳喂養的嬰幼兒、HIV病毒感染者、糖尿病、酒精中毒、營養不良或慢性腎衰竭患者,或高齡患者等易患神經炎,可加用維生素B6預防,但應分開服用,因為維生素B6在試管內能降低異煙肼的抗結核作用,故常規劑量應用時無需加服維生素B6[6]。該患者為23歲,使用的異煙肼劑量為300 mg/d,所以無需常規加服維生素B6。

2.3 藥學監護 通常情況下,抗結核藥物應每天早上空腹狀態下1次服用,以達到血清濃度峰值并促進直接督導治療,抗結核藥物(利福噴汀除外)的生物利用度在空腹服用時最高。與肝毒性無關的胃腸道不耐受可以用抗酸劑治療,與食物一起給藥相比,抗酸劑對一線藥物的吸收或峰值濃度的影響更小[9]。異煙肼可引起周圍神經炎,用藥期間出現步態不穩或麻木針刺感、燒灼感或手指疼痛等周圍神經炎癥狀時應及時就醫;告知患者利福平服藥后尿、唾液、汗液等排泄物均可呈橘紅色,屬正?，F象;乙胺丁醇可引起視神經炎,用藥期間出現視物模糊、眼痛、紅綠色盲或視力減退、視野縮小等癥狀,應立即進行眼部檢查,并定期復查;異煙肼、利福平可引起肝損害,用藥期間定期檢查肝功能?？菇Y核藥物需長期用藥,所以還需定期檢查腎功能、血常規。囑患者出院后到結核?？漆t院進行規范化治療,且須按療程配合治療,以免病情反復。

綜上所述,在本例肘關節術后結核合并細菌混合骨感染的治療過程中,臨床藥師作為治療團隊中的一員,通過發揮學科優勢,協助醫師制訂了各階段的抗感染治療方案,并及時進行藥物重整和藥學監護,提高了患者的用藥依從性和安全性。

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