從腎陰虛論治女性絕經后冠心病的研究進展*

張文暉，孟慶海，童黃錦，徐 達，黃 丹，卞慧敏，沈建平，吳溧興

（1.南京中醫藥大學附屬南京市中西醫結合醫院，江蘇 南京 210028；2.南京中醫藥大學第三臨床醫學院，江蘇 南京 210028；3.南京中醫藥大學藥學院，江蘇 南京 210023；4.江蘇省中醫藥研究院/江蘇省中西醫結合醫院，江蘇 南京 210029）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary heart disease，CHD，簡稱冠心?。?，是心肌細胞缺血、缺氧或壞死引起的心臟病，其原因是冠狀動脈粥樣硬化引起的血管腔狹窄甚至阻塞，使冠狀動脈血流和心肌細胞供氧不足[1]。婦女絕經后內源性雌激素水平下降，可引起脂質代謝失調、血管內皮損傷及功能障礙、炎癥反應、氧化應激等。絕經后女性CHD的發病率明顯增加，在我國女性的死因順位中已經超過了腫瘤和腦卒中[2]，成為女性死亡的主要原因。

雌激素替代療法（ERT）是現代醫學防治絕經后冠心病的主要方式，但其長期應用可增加婦科癌癥、陰道出血、栓塞病等疾病發生的風險，故使用受到限制。近些年中醫補腎陰法在治療絕經后冠心病方面顯示出良好的療效，并能有效避免ERT伴隨的不良反應與并發癥?，F將中醫從腎陰虛論治婦女絕經后冠心病的研究進展綜述如下。

1 腎陰不足導致冠心病的機理

冠心病在中醫學中可歸屬“心痛”“胸痹”“真心痛”等范疇，其發病與心、腎、脾、肝四臟密切相關，又以腎為根本。氣滯、痰濁、血瘀、寒凝是其常見的致病因素。

劉燕池從天人相應、生命自然周期及生活方式等角度，提出陰虛為冠心病的基本病機[3]?！端貑枴り庩枒蟠笳撈份d：“年四十而陰氣自半也，起居衰也?！彼氖畾q以后，陰氣開始衰減，難成而易虧。而心腎之間存在精血互化、水火既濟、君相安位等多方面的聯系。腎陰虧虛為胸痹心痛發生的關鍵因素。首先，腎陰不足可致心血不足?！吨T病源候論》云：“腎藏精，精者血之所成也?！毙闹餮}，腎貯藏精氣，腎精可上注于心，化為心血，腎陰不足，無以生血，則血脈不充，不榮則痛，發為心痛。其次，腎陰不足可上擾心神，致心腎不交。腎陰不足不能制約浮陽，虛火內生擾動心神，見心煩、失眠、手足心熱等癥?！吨胁亟洝り庩柎笠{神論》云：“火來坎戶，水到離扃，陰陽相應，方乃和平?！蹦I內藏真陰，可滋養五臟之陰。腎水不足，不能上濟心陰，可導致心陰不足，無以養心。心火獨熾于上，心腎不交，出現胸悶、心煩不寐、潮熱汗出等腎陰虛型冠心病的典型癥狀。再者，腎陰不足可變生他邪，傷及于心?；馃醿壬?，心火偏盛則乘肺，耗灼肺陰。上焦無以布散“霧露之溉”，一方面會導致心肺氣陰兩傷，心氣虛則無力推動血行，肺氣虛則無以助心行血[4]；另一方面使津液不布，煉液為痰。劉燕池指出：“痰熱多一分，真陰少一分，養陰不嫌早?！碧禑峒燃又仃幰禾潛p，又為膏脂的形成以及過盛積聚創造條件，致使痰瘀互結，氣機阻滯。此外，腎陽與腎陰相互依存、相互為用。腎陰虛損日久，可進一步導致腎陰陽兩虛。腎為陽氣之根，命門之火衰則五臟六腑陽氣皆衰。腎陽不足，傷及心陽，心腎陽虛，可導致陰寒內生，心脈痹阻；火不暖土，脾陽虛衰，則水濕凝聚，痰濁內生，上凌心肺。寒凝、痰濁等有形之邪均能導致血脈瘀滯，不通則痛，發為胸痹。

綜上，中醫藥治療絕經后冠心病應以滋補腎陰為主，陰陽兼顧，同時應注重散寒通滯，燥濕化痰，活血化瘀，才能達到標本兼顧的目的。

2 腎陰虛與雌激素水平下降之間的關系

《素問·上古天真論篇》曰：“女子七歲，腎氣盛，齒更發長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子?！敝赋瞿I可以對沖任二脈進行調控，從而主宰人體的生長、發育和衰老，對女子的生殖系統起著至關重要的作用。沖任二脈均起始于胞宮?！皼_為血?！?，沖脈既交于足陽明胃經，可受后天水谷精微的供養，又與足少陰腎經并行，受先天腎氣的滋養，總司十二經脈之氣血?！叭沃靼ァ?，任脈為一身陰脈之海，全身的精、血、津液等陰液均受任脈統領。沖任氣血充盛可下行充養胞宮，沖任二脈對氣血的調節作用又可對心主血脈功能造成影響。沖任虛損則心血不足，心失所養；沖任經氣不利則使血脈運行不暢?！秼D人大全良方》云“女子四十九歲而斷精”，指出女子絕經前后腎氣由充盛轉向衰敗、沖任二脈逐漸虧虛。同時婦人絕經伴隨著雌激素水平的顯著下降，提示雌激素相關調節作用與中醫學中腎-沖任-胞宮軸有所關聯，腎陰不足與雌激素水平下降之間存在一定聯系。目前的研究主要聚焦在補腎類中藥對動物模型或臨床患者產生的表觀改變，如雌二醇（E2）、促卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）等激素水平的變化，來探究腎-沖任-胞宮軸與女性激素水平的關系，而對兩者之間在分子水平和基因層面的研究仍有所缺失，需要進一步證實。

3 補腎陰法防治絕經后冠心病的機理研究

3.1 補腎陰法對內分泌系統的調節作用 絕經后婦女內源性雌激素減少是導致冠心病發病率增加的首要原因。天然植物雌激素（PE）具有類動物雌激素的生物活性，可以與人體內雌激素受體結合，從而發揮弱雌激素樣效應[5]。多種補腎陰中藥中含有該類天然植物雌激素成分，例如地黃[6]、阿膠[7]、桑寄生和杜仲[8]等。研究表明，補腎陰法還可以上調雌激素受體ERα和ERβ的表達量，改善大鼠和人體內的雌激素水平。如肉蓯蓉乙醇提取物[9]、山藥水提取物尿囊素[10]和地黃中的梓醇[11]均可以調控ERα的表達。此外，研究[12]證實補腎陰的代表方左歸丸可以提高大鼠卵巢中ERα mRNA和ERβ mRNA的相對表達量，同時上調圍絕經期模型大鼠的血清雌激素水平。熊儀等[13]研究發現，補腎調癸方能使卵巢貯備功能減退患者E2水平升高，FSH和LH水平下降。

上述研究結果提示，補腎陰方藥可通過不同的機制來改善絕經后婦女的內分泌代謝失衡和內源性激素不足的狀況。但需要注意的是大多數研究是基于動物模型，還需更多的人體臨床試驗來證實研究結果的可靠性和有效性。此外，研究中涉及的藥物作用可能涉及多種信號通路和分子機制，需要進一步的研究來探討驗證。

3.2 補腎陰法對脂質代謝的調節作用 血脂代謝紊亂是導致冠心病發病的重要因素之一。高膽固醇血癥引起的動脈壁脂質過氧化損傷、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）生成等多種環節可導致超氧化物歧化酶（SOD）的活性降低、丙二醛（MDA）的滅活增加，并損害動脈壁NO系統，從而引起NO/ET失衡和血管內皮細胞功能失調。絕經后冠心病婦女血脂的主要異常改變是高密度脂蛋白（HDL-C）水平降低，血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL-C）水平升高[14]。

研究[15]發現，六味地黃丸可以明顯降低去勢小鼠的TC、TG和LDL-C水平，提高其HDL-C水平。另外，將六味地黃丸加減組成補腎調更方用于更年期婦女的治療，可改善絕經后婦女的脂質代謝紊亂，提高其NO水平，降低ET[16]。上述研究結果提示，補腎陰法可以改善絕經后婦女的高脂血癥，減輕內皮損傷，降低氧自由基水平，從而對絕經后動脈粥樣硬化起到良好的防治作用。

3.3 補腎陰法對血管炎癥反應的抑制作用 冠心病被認為是一個不同類型細胞相互作用的炎癥過程[17]。在斑塊形成的過程中，氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）和炎癥因子可誘導內皮細胞活化，從而升高血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）和細胞內黏附分子-1（ICAM-1）的表達水平。VCAM-1和ICAM-1可以促使單核細胞進入血管內皮分化為巨噬細胞，并可導致白細胞吸引和遷移到動脈內膜轉化為泡沫細胞，最終導致動脈粥樣硬化及斑塊的形成[18-19]。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是導致動脈粥樣硬化的主要炎癥因子之一，可介導全身炎癥和免疫反應[20]。核因子（NF-κB）的激活和轉運是其誘導炎癥黏附分子表達的信號轉導途徑[21]，在調控多種細胞參與的炎癥和增殖反應中發揮重要作用。同時，炎癥因子IL-6、IL-10水平的增加、單核細胞趨化蛋白MCP-1、γ干擾素（IFN-γ）、hs-CRP的高水平表達也可加速動脈粥樣硬化的發展。

黃丹[22]研究表明八子補腎膠囊可阻斷NF-κB信號通路，并通過體外實驗進一步驗證了八子補腎膠囊能通過抑制ox-LDL誘導的HUVECs NF-κB信號通路，減輕炎癥反應。歐陽效強等[23]研究發現加味二至丸可降低酒精性肝損傷模型大鼠血清中TNF-α和IFN-γ水平，并通過作用于TNF、IL-10、IL-6等多個靶點，調節NF-κB、TNF等信號通路。童黃錦等[24]研究也顯示六味地黃丸可使腎陰虛型絕經后冠心病女性hs-CRP水平明顯下降。以上研究均提示補腎陰方藥可通過減輕炎癥反應實現抗動脈粥樣硬化，但現有的研究大多集中于補腎方藥對炎癥因子的影響，而忽視其他炎癥反應相關的分子和細胞的調節作用。中藥可以影響各種類型的免疫細胞的數量和功能，包括T細胞、B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞等等。未來開展的研究需更加全面地研究中藥對炎癥反應的調節作用。

3.4 補腎陰法對血管內皮和平滑肌的保護作用 發生動脈粥樣硬化的起始因素是血管內皮損傷及功能障礙。冠狀動脈內皮功能障礙的特征是內皮衍生超極化因子（EDHF）、NO等血管舒張劑的生物利用度降低，以及血栓素A2（TXA2）和內皮素-1（ET-1）等內皮衍生收縮因子的增加[25]。

部分具有補腎陰作用的中藥已被證實可以通過擬雌激素樣作用保護血管內皮、抑制平滑肌增生，如澤瀉中含有的澤瀉醇B乙酸酯[26]、菟絲子中的黃酮[27]等。研究[28]發現補腎煎可升高去勢后小鼠NO水平，降低ET水平，并使其內皮細胞基底膜完整度增高，膠原纖維增生減輕，脂滴顆粒減少。補腎陰法有助于維持NO和ET之間的動態平衡，從而減輕血管內皮損傷。

此外，miRNA可在血管內皮細胞和平滑肌細胞中發揮重要作用，進而參與血管重塑和穩態維持[29]。補腎陰藥物與miRNA的關系是近年來的研究熱點。陳宏昱等[30]通過體外實驗證實了含熟地黃、肉蓯蓉的補腎通脈方能夠上調家兔模型miRNA-126-3p的表達，提示補腎陰法可以通過調節miRNA水平來保護血管內皮，進而延緩動脈粥樣硬化進展。然而目前研究仍然存在一些不足之處，比如缺乏臨床試驗的驗證、缺乏對miRNA具體作用機制的深入了解等等。此外，研究結果還需要更廣泛地應用于不同種類的動物和人類中，以驗證其可靠性和有效性。

4 結 語

從腎陰虛論治絕經后冠心病的研究進展迅速，各學者通過動物實驗及臨床觀察等方式對其作用機制和療效進行了多方面、多角度的探討。但目前的研究仍存在一些問題：（1）補腎陰所用方藥劑型單一，多為湯藥，限制了中醫藥治療絕經后冠心病優勢的發揮。（2）臨床觀察病例人數較少，治療時間較短且缺少隨訪。（3）同一研究方向的內容重復出現，缺乏新的切入點，對補腎法改善凝血功能、糾正胰島素抵抗、通過抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統（RAAS）等方式改善心肌能量代謝及心肌細胞凋亡的相關研究較少。（4）補腎陰法的作用機制仍無法從分子水平得以闡明。因此，今后的研究應借鑒現代實驗分析技術和方法，深入開展補腎中藥對絕經后冠心病作用機制的研究，并加大對療效確切、便于攜帶和服用的中成藥的研制，為絕經后冠心病尋找新的治療策略和藥物。