兒童免疫性血小板減少癥合并先天性角化不良1例

方艷紅，岳 燕，師曉東，2

(1.北京清河醫院 血液科，北京 100085；2.首都兒科研究所附屬兒童醫院 血液科，北京 100020)

兒童原發性免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)是兒童期發生的一種獲得性、免疫性、以無明確誘因單純血小板減少為主要特點的出血性疾病[1]，年發病率(1.6～5.3)/10萬[2]。臨床主要表現為皮膚黏膜出血；嚴重者可出現內臟出血甚至顱內出血，但少見，發生率<1%。部分患兒僅血小板減少而無任何臨床癥狀，臨床異質性較大，多應用排除性診斷。先天性角化不良(dyskeratosis congenita，DC)是一種由端粒和/或端粒酶相關基因突變所致的短端粒綜合征，為罕見先天性遺傳病，發病率約為1/100萬。臨床特征為骨髓衰竭、癌癥易感性和軀體(非血液學)異常，可累及全身多個器官、系統，起病隱匿，易誤診漏診?，F報告兒童ITP合并先天性角化不良1例。

1 病例介紹

患兒，女，11歲，主因“發現血小板間斷減少9年余，加重2周”就診于北京清河醫院兒童血液科?；純?013-07-16因發現皮膚反復瘀斑就診于當地醫院，查血常規提示白細胞6.2×109/L，血小板44×109/L，紅細胞4.78×109/L，血紅蛋白132 g·L-1。隨后就診于某三甲醫院，行骨髓穿刺檢查，骨髓形態學提示：骨髓增生活躍；粒系各階段比值大致正常，部分粒細胞可見中毒顆粒；紅系增生以晚幼紅為主，形態大致正常；全片可見126個巨核細胞，產板型巨核細胞少見，血小板少見。血小板抗體檢查：血小板抗體IgG16.6，血小板抗體IgM13.4。骨髓免疫分型、基因、染色體未見異常。其他相關檢查：幽門螺旋桿菌抗體(-)，肺炎支原體抗體(-)，單純皰疹病毒、人巨細胞病毒、EB病毒檢測均(-)，乙肝五項、丙肝抗體、HIV、淋巴細胞亞群未見異常，抗ENA抗體譜15項、抗dsDNA抗體、抗核抗體ANA，ASO、CRP均未見異常，診斷為免疫性血小板減少。給予人免疫球蛋白治療5 d后血小板回升至正常出院，出院后監測血小板維持在20～50×109/L，2014—2018年家長給予患兒口服蒙藥(具體不詳)，血小板逐步回升至100×109/L，維持2個月后停止服藥，未再監測血象，未出現出血點。2022-09月患兒再次出現腿部淤青，查血小板33×109/L，未處理；2023-02-22查血小板2×109/L，就診于當地醫院，給予人免疫球蛋白，甲潑尼松龍40 mg治療后血小板回升至59×109/L出院；1周后血小板再次下降至7×109/L，伴口腔及上下肢皮下出血，再次于當地醫院給予免疫球蛋白治療(總量約1g/kg)，血小板波動范圍(18～26)×109/L，氨肽素治療2 d，療效不佳轉入我院治療。

患兒系2胎，足月順產，出生后無窒息。哥哥既往肉堿缺乏，現已痊愈。其父母身體健康。否認其家族有相似及相關疾病病史。入院查體：神志清，精神狀態可，發育正常，營養中等，口腔黏膜及舌等未見異常，心肺及腹部檢查未見異常。下肢皮膚可見散在瘀點、瘀斑，未見色素沉著。實驗室檢查：血常規：白細胞4.51×109/L，血紅蛋白145 g·L-1，血小板10×109/L。血小板抗體檢查未見異常。凝血功能、心肌酶、肝功能等未見異常。幽門螺旋桿菌、人巨細胞病毒、EB病毒檢測均(-)。骨髓形態學：骨髓增生低下，粒系54%，紅系7%，全片可見1個巨核細胞，血小板少見。骨髓流式細胞免疫分型未見異常免疫表型細胞。G顯帶技術染色體分析外周血染色體核型，均正常，女性核型，染色體核型46，XX。治療：入院后給予靜脈注射丙種球蛋白(400 mg·kg-1)、重組人促血小板生成素(12000萬 qd)，血小板短暫上升至110×109/L后血小板與白細胞逐步下降；治療10 d后，白細胞2.30×109/L，血紅蛋白149 g·L-1，血小板35×109/L，中性粒細胞0.55×109/L?？紤]患者病程遷延，一、二線藥物療效不理想，結合病史及血常規由單純血小板減少轉變為白細胞與血小板同時減少，應考慮骨髓造血衰竭疾病。行相關基因檢查，全外顯子組測序結果顯示患兒TINF2基因存在(NM_001099274.3：exon 8：c.1171del：p.D391Tfs*4)雜合移碼變異，為自身突變產生。父母基因檢查均未見異常。診斷：先天性角化不良、骨髓造血衰竭。治療：建議行異基因造血干細胞移植。隨訪：患者近期血小板波動于20×109/L左右，白細胞2.5×109/L，中性粒細胞0.8×109/L。

2 討 論

ITP一線治療包括靜脈注射免疫球蛋白和糖皮質激素，但約1/3的患者對一線治療無反應或激素減量、停藥后復發[3]。二線治療主要包括重組人血小板生成素(rhTPO)、利妥昔單抗、羅米司亭、艾曲波帕和脾切除術等，雖有一定療效，但只對某些患者有效，且每種藥物都有其局限性[4]。ITP依據病程長短分為3種：①新診斷ITP：血小板持續減少<3個月；②持續性ITP：血小板持續減少3～12個月；③慢性ITP：血小板持續減少>12個月。ITP的特殊類型包括2種：①重癥ITP：血小板<10×109/L伴活動性出血；②難治性ITP：一線治療及二線治療中促血小板生成藥物、利妥昔單抗治療均無效，或脾切除無效或復發，再評估時仍確診為ITP的患者。本例患者在此次入院前屬難治性ITP，隨病情演變出現兩系異常，骨髓形態提示增生減低，應考慮再生障礙性貧血、先天性骨髓造血衰竭性疾病、骨髓增生異常綜合征等[5]。

DC于1910年首次描述，發病機制與端粒和/或端粒酶異常有關。端?；蚨肆Ｃ富钚匀毕菘赡芤餌NA復制異常，導致端粒異?？s短，促使細胞過早死亡、衰老或基因組不穩定，增加癌癥或慢性嚴重疾病如DC的易感性[6]。典型臨床表現皮膚黏膜異常三聯征(指/趾甲營養不良、黏膜白斑病、皮膚網狀色素沉著)有助于診斷，但部分患者就診時并不同時具備三種特征。約2%～5%骨髓造血衰竭患者被診斷為DC[7]，兒童比成人更易被診斷為DC。本例DC患者臨床表現為骨髓造血衰竭。DC遺傳方式包括X連鎖隱性遺傳、常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳。診斷需結合臨床表現及相關基因檢測，目前已確定18種端粒相關基因突變(包括DKC1、TERC、TERT、NOP10、NHP2、ACD、TINF2、POT1、CTC1、STN1、WRAP53、RTEL1、PARN、NAF1、ZC-CHC8、MDM4、RPA1、DCLRE1B)參與DC發病，隨著對更多DC個體及其家系的研究，致病基因可能會逐漸增加[8]。本例患兒基因測序發現TINF2突變，TINF2位于人類染色體14q12，通過影響端粒蛋白復合物亞基導致端粒極度縮短，患者預后不良[9]。雄激素是DC常用治療方法，療效因人而異。此病例中患兒表現為DC致骨髓造血衰竭，異基因造血干細胞移植是唯一治療方法。目前Allo-HSCT推薦移植指征為：進行性骨髓造血衰竭、有輸血依賴傾向或已輸血依賴、嚴重免疫缺陷且尚無其他器官系統損傷的DC患者。減低強度預處理(RIC)方案普遍用于DC患者異基因造血干細胞移植。

DC臨床表現復雜多樣，幼兒起病的復發難治性ITP患者，出現多系血細胞受累時需高度懷疑本病，應盡早完善相關基因檢測，明確診斷，及早治療。