特發性骨質疏松癥危險因素的研究進展

羅秀，袁望舒，陳麗霞，石潤林，周穎，魯建東

臨床上常見的原發性骨質疏松癥是一種必然會隨著年齡增長和生理功能退化而發生的疾病。原發性骨質疏松癥可分為絕經后骨質疏松癥和老年性骨質疏松癥。與其相區別的特發性骨質疏松癥（idiopathic osteoporosis, IO）是指發生于青春發育期前和成人期的不明原因的骨量減少和骨質疏松，包括特發性青少年骨質疏松癥（idiopathic juvenile osteoporosis, IJO）、特發性成年骨質疏松癥（idiopathic adult osteoporosis, IAO）、妊娠和哺乳期骨質疏松癥（pregnancy and lactation-associated osteoporosis, PLO）。IJO 是一種罕見的、具有自限性的，以青春期早期全身骨痛、骨折、行走困難為主要表現的全身性骨病，大部分患者的癥狀可隨著青春期發育而自發緩解。其發病率約為十萬分之一，男女之間發病率無明顯差異，發病年齡通常為8～14 歲，青春期前2～3 年易患[1]。其發病原因主要與基因有關[2]。IAO 是一種發生在成年女性閉經前、成年男性60 歲前而沒有明顯誘因的全身骨代謝疾?。?］，發病原因可能是骨量峰值下降、骨量減少、骨量減少速度加快、遺傳因素、細胞因子、不良嗜好等[4]。PLO 主要發生在第一次懷孕（70%），也可發生在懷孕的最后3 個月，或產后出現的全身性骨病[5]，其發病率估計為每10萬名婦女中有0.4 例[6]，其發病可能是因為從懷孕到哺乳期，為了給胎兒和嬰兒提供其生長發育所需要的鈣，母體鈣的補充與消耗不均衡，從而導致骨質疏松癥[7]。綜上，IO 的發生可能與遺傳因素、生活方式、人群等相關[8-9]。本文對IO 的主要危險因素如遺傳因素、生活方式（包括運動和飲食）、人群（包括性別和種族）等的研究進展進行綜述。

1 遺傳因素

遺傳因素對IO 的發生及預后的影響非常重要，近期大量遺傳學研究表明IO 在骨相關基因中存在致病變異，如LRP5、Wnt1、Ⅰ型膠原基因和PLS3等[10]。

1.1 LRP5與IO

LRP5基因為制備參與影響細胞和組織發育方式的化學信號轉導途徑的蛋白質提供了指導，其蛋白參與骨礦物質密度的調節。LRP5基因突變導致LRP5 蛋白無法沿該途徑傳遞信號，信號轉導的減少削弱了骨骼的正常發育，導致骨骼礦物質密度降低，從而引發IO[11]。

在全基因組關聯研究和實驗表明，LRP5位點與骨密度和骨折的風險相關[12]。Rocca 等[13]對128 例特發性低骨量男性患者進行了測序，發現了LRP5的變異。Cohen 等[14]分析了75 例IO 患者，發現LRP5的變異最常見。Martínez-Gil 等[15]也證實該基因與IO相關。

以上研究表明LRP5變異可導致IO，所以在臨床診斷IO時對該基因進行檢測是非常必要的。

1.2 Wnt1與IO

Wnt1 是骨代謝的關鍵Wnt 配體，可調節成骨細胞活性和破骨細胞分化[16]。Wnt1 在間充質干細胞（mesenchymal stem cells, MSCs）、成骨細胞、單核細胞中表達，可通過自分泌或旁分泌方式激活典型Wnt通路。Peris等[17]對56 例嚴重早發性骨質疏松癥患者進行了23 個基因面板的大規模平行測序篩選，發現了Wnt1突變。Rocha-Braz 等[18]使用靶向大規模并行測序對28 例特發性、重度或家族性骨質疏松癥患者進行了遺傳分析，發現了Wnt1基因。

綜上所述，在調節骨骼內穩態中起著重要作用的多條通路均可在Wnt1的作用下激活，影響成骨細胞分化和隨后的骨形成，從而導致IO 的發生。因此Wnt1可以作為IO篩查指標之一。

1.3 Ⅰ型膠原基因與IO

Ⅰ型膠原是體內分布最廣、數量最多的膠原成分，它是由2 條a（Ⅰ）鏈和1 條a（Ⅰ）鏈組成的異三聚體。Carsote 等[19]發現836 例PLO 患者中攜帶LRP5、Wnt1和COL1A1/A2突變。Butscheidt 等[20]在42 例妊娠IO 婦女中檢測到相關遺傳變異，其中LRP5、Wnt1和COL1A1/A2是最常涉及的基因，而且腰椎比股骨部位受到的影響更嚴重。

以上研究總體上肯定了COL1A1/A2基因預測特發性疏松性骨折風險的臨床價值。

1.4 PLS3與IO

PLS3基因位于X染色體，編碼肌動蛋白結合蛋白plastin3，該蛋白是專門負責動態組裝和拆卸肌動蛋白細胞骨架的蛋白質家族中的一員。據報道，異常降低或升高PLS3 水平與癌癥、骨骼疾病和神經退行性疾病的發展或嚴重程度有關[21]。

在骨中，PLS3 被認為可以調節細胞骨架肌動蛋白捆綁、骨細胞功能及其機械感覺裝置、破骨細胞功能和骨基質礦化[22]。Hu等[23]在大鼠模型中證實PLS3在調節骨代謝、維持骨結構完整性和力學性能方面發揮了關鍵作用。Yorgan 等[24]的研究表明，去除PLS3的小鼠模型的特點是皮質厚度減少，但骨密度不低，成骨細胞的礦化能力下降。但Wu 等[25]研究發現青少年和成人IO中PLS3水平與骨密度無關。

綜上所述，PLS3對IO 的影響存在爭議，未來需要進一步探索PLS3與IO的相關性。

2 生活方式

生活方式的選擇影響20%～40%的成人峰值骨量。因此，優化已知的影響峰值骨量和強度的生活方式是一種重要的策略，旨在降低骨質疏松或低骨量的風險，減少IO 的發生。最好的證據（A 級）是鈣攝入和體育活動的積極影響，特別是在兒童晚期和青春期前后——骨骼增生的關鍵時期[26]。而且早期生活方式的改變可以影響青年人承重骨的關鍵結構和力學特征[27]，有利于預防IO的發生。

2.1 運動

運動是影響IO 最重要的危險因素之一，體育活動已被證明可以促進骨骼生長和保持骨量[28]。在成人骨中，機械負荷或物理活動可誘導Wnt1表達激活成骨細胞形成，促進成骨細胞分化，抑制破骨細胞活性，促進骨重塑，改善骨形成，從而預防IO[29]。此外，機械負荷還可以刺激基質金屬蛋白酶生成，它們在骨血管生成中也發揮著重要作用[30]，通過調節血管生成介質調節骨微環境中的骨血管化，對維持骨骼健康起著至關重要的作用[31]。為了保持骨骼健康，可以進行負重活動和增強肌肉等活動。一項研究觀察有效果所需的運動頻率，發現最低有效頻率為3 次/周，甚至更高（4～7次/周）[32]。

以上研究表明，適當、定期的體育鍛煉有助于增加骨密度，提升整體機能，是預防和治療IO 的可靠且有效的策略，但應避免高強度運動，應在醫師的指導下進行運動，保護好自身安全。

2.2 飲食

飲食是預防成人骨質流失的主要可改變的危險因素[33]。Park 等[34]調查了3 003 名18～50 歲的絕經前韓國女性特發性低骨密度的因素，發現低體重指數、低維生素D水平和低身體肌肉質量與低骨密度相關，即使在絕經前婦女中也是如此，而且不同解剖部位的危險因素不同，如低體重指數和低維生素D水平是低股骨頸骨密度的危險因素，而不是低腰椎骨密度的危險因素，僅總肌肉質量對低腰椎骨密度有輕微影響。Liu 等[35]通過meta 分析綜合總結了在骨量高峰前和平臺期的年輕人補鈣有效的證據。研究結果表明，補鈣對骨密度和骨強度均有顯著改善，尤其是對股骨頸。Sahaya Rani 等[36]通過研究發現，以龍爪粟為基礎的食物補充劑能夠提高絕經前婦女的骨密度。但是，一些臨床試驗指出，補鈣可能與骨量或骨強度無關，尤其是在50歲以上的人群中，沒有證據表明補鈣與降低IO 的風險或改善骨密度之間存在關聯[37]。所以年輕人補鈣預防和治療IO 的效果明顯優于老年人。

以上研究表明，作為干預IO 的關鍵時期，青少年應避免維生素D不足，鈣攝入量低，營養不足，應該鼓勵補充鈣和膽鈣化醇，均衡飲食，改變生活方式，做到從飲食方面降低IO的患病風險。

3 人群

在不同人群中，IO 的患病率也有不同，隨著研究的深入，發現性別、種族也成為IO的危險因素。

3.1 性別

據調查，在青春期結束時，男性的骨骼強度比女性高30%～50%[38]。Wright 等[39]根據美國國家健康與營養檢查調查的數據確定，2010 年美國患有骨質疏松癥和低骨量的女性多于男性，估計有820萬女性和200 萬男性患有骨質疏松癥，另有2730 萬女性和1610 萬男性骨量低。有文獻還表明雄激素也是人類骨吸收的重要保護因素[40]，而男女之間雄激素含量不同，也間接表明了女性IO 患病風險高于男性。以上研究表明，與男性相比，女性罹患IO 的風險更高，這些性別差異可能是身體組成差異造成的，因為女性比男性擁有更多的脂肪，兩性身體中的脂肪含量及同一激素的比例不同等可導致兩性IO 的發病風險不同，但此差異的具體機制還未明確。

3.2 種族

根據美國疾病控制與預防中心2005—2014 年對18 歲及其以上的人群進行了全國健康和營養調查，2 956 335 人檢出骨質疏松，占總人數的3.5%，并且最終結果顯示，非西班牙裔黑人的骨質疏松患病率（1.7%）明顯低于非西班牙裔白人（3.7%）[41]。Bredella等[42]選取77 名青少年進行研究，發現與白人相比，黑人青少年的體積骨密度更高，并且已知的骨密度與骨髓脂肪組織之間的負相關僅在白人中觀察到，而在黑人中未觀察到，這表明干細胞分化為骨骼和脂肪譜系可能存在種族差異。Morin 等[43]發現中國婦女骨質疏松的患病率比白人婦女低2倍，與中國婦女相比，白人婦女骨折的患病率更高，但在老年組中無差異。

通過以上研究可以看出，白人婦女的骨密度與其他種族相比偏低，IO的發病率也偏高，更應做好IO的預防措施和早期篩查。

4 其他

炎癥因子不僅參與免疫，而且最近研究發現，炎癥因子水平異常使破骨細胞過度活化，導致病理性骨破壞和骨丟失，例如白細胞介素6（interleukin-6,IL-6）參與關節炎癥時，導致滑膜細胞的激活，直接影響細胞外基質，并將基質金屬蛋白酶分泌到滑膜液中，導致軟骨、骨和關節降解[44]。

性發育和功能對骨量的增加也具有重大影響。加拿大的一項橫斷面研究對499 名月經期女性進行了骨密度測量，結果發現，大約20%的股骨頸骨密度的變化與當前體重指數、身高和月經初潮年齡相關[45]，即體重指數、身高數值越大，初潮年齡越小，罹患骨質疏松癥的風險越高。

快速生長是IJO 癥狀顯現的激發點，在這一階段，與青春期生長有關的一些激素水平的不平衡可能是IJO 的病因。IJO 是一種自限性疾病。隨著青春期的結束，激素水平趨于穩定，IJO 往往會自愈。此外，一項包括1 535 名青少年的meta 分析顯示，與未使用激素避孕藥的青少年相比，聯合激素避孕藥導致腰椎骨密度下降[46]。

5 總結與展望

IO相關危險因素復雜，對于早期IO患者，特別是年輕人來說，保守治療是首選，即建議：首先加強膳食中鈣劑、蛋白質和維生素D等的攝入，合理膳食，營養均衡，養成良好的飲食習慣；其次要適當增加體育活動和日曬，避免劇烈運動和骨折，尤其是青少年可以從中獲益良多；最后要定期體檢，便于早期診療。當上述手段無法改善患者病情時，考慮應用抗吸收和合成代謝藥物可能對IO 是有效的，如雙膦酸鹽、特立帕肽、降鈣素等，但對IO 采用藥物治療存在一定風險，而且有研究表明，以上藥物對IO 患者的骨量雖有一定的促進作用，但對骨折的預防作用不明顯，而且不能夠逆轉現有的骨質流失[47]。

醫學技術的發展與進步拓寬了IO 治療的思路。近幾十年來，MSCs備受矚目，不僅因其在基礎研究中廣泛應用，且其在臨床治療中也發揮了巨大作用。IO的發病機制在于骨吸收和骨破壞的失衡，而MSCs移植有望增加成骨細胞分化和阻止破骨細胞激活，并平衡骨形成和再吸收，糾正IO 的失衡，并且多項臨床動物研究表明MSCs 可在一定程度上扭轉骨質破壞和丟失[48]。但是還需要對IO 臨床試驗進行全面評估。此外，骨平衡的重新塑造是需要多因素協同作用的，為了提升準確治療IO 患者的效果，基因修飾、靶向修飾和共移植等是增強MSCs 治療效果和療效的最新且重要的技術[49]。針對已經出現骨折的患者，仿生材料和3D 打印技術可以完美匹配患者的解剖結構、減少不良反應、誘導骨生長，有利于骨重建和修復[50]。

總之，雖然IO 的治療方法還未達成共識，但以上新興技術具有廣大的應用前景，值得廣大研究人員進一步探索，以期為IO患者提供安全、有效的治療方案。

【利益沖突】所有作者均聲明不存在利益沖突