肺結核預后血清學指標研究進展

秦坤 李莉，2★ 鄧婷婷 劉敏

肺結核是由結核分枝桿菌感染肺部引起的慢性傳染性疾病。根據世界衛生組織（Word Health Organization，WHO）發表的2021 年全球結核病報告表明，2020 年全球結核病患者人數約達1 000 萬例，雖然新發病人數較之前下降，但死亡率卻有所增加，目前結核病作為單一傳染性病原體的死亡原因排在第二位［1］。因此，對肺結核患者預后的判斷十分重要，通過對預后判斷來及時調整治療方案，可降低患者的死亡率。而傳統的指標，如患者的臨床癥狀、痰菌轉陰情況、胸部CT 病灶吸收情況，具有耗時長、變化緩慢的缺點，并不能及時反應出患者的病情變化。因此，尋找一些簡潔、快速、能準確反應肺結核患者病情變化及預后的指標是當前研究的熱點。而眾多研究表明，血清學指標對于疾病的預后判斷是有價值的。本文以此對肺結核患者預后評估的血清學指標作一綜述，希望能為肺結核患者預后的判斷提供一定的參考依據。

1 傳統炎癥指標

紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation Rate，ESR）、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitionin，PCT）作為傳統并常見的炎癥反應的指標，在肺結核患者預后的評估中也有研究。有學者發現ESR、CRP、PCT 在肺結核患者中表達均升高，并在一定程度上均可以提示患者病情嚴重，預后不良，治療效果欠佳［2-4］，但相較于ESR、CRP 來說，PCT 作為重癥感染的指標，其對于肺結核嚴重程度的判斷及預后情況的評估具有較高的可靠性。

2 細胞因子

細胞因子是一類由單核-巨噬細胞、T 細胞、NK 細胞、B 細胞等免疫細胞分泌的具有高活性、多功能的小分子多肽或蛋白質，可分為：白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、趨化因子及生長因子等，主要介導和調節免疫應答和炎癥反應。眾所周知，肺結核主要以細胞免疫應答為主，而細胞因子與肺結核的發生發展有著密切的聯系。許多學者研究了各種細胞因子與肺結核預后的關系，并由此得出了某些結論。

白細胞介素種類繁多，目前已發現37 種，其功能復雜，在細胞免疫中起著重要作用。其中白介素-10（interleukin-10，IL-10）是一種公認的抗炎因子，可以調節免疫反應及抑制炎癥反應［5］。有研究表明［6］，低水平的IL-10 肺結核患者，病情嚴重，抗結核治療效果差。但也有其他研究表明，IL-10 水平越高，患者的病情越嚴重［7］。研究存在差異，仍需進一步研究。白介素-15（interleukin-15，IL-15）則可促進淋巴細胞的活化，從而產生抗結核分支桿菌的作用。張天蔚等［8］發現，肺結核患者血清中的IL-15 水平越高，結核分枝桿菌則越活躍，患者的病情就越嚴重，治療效果越不好，說明肺結核患者中IL-15 過表達可增加肺結核患者的預后風險，對患者的預后有一定的預測價值。干擾素是一類具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤等多種作用的細胞因子［9］。γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）作為干擾素的其中一種，其可促進T 細胞的活化，增強T 細胞的殺傷作用，在抗結核治療中有著重要作用。研究表明［10］，在重癥肺結核患者中，IFN-γ＞70.74 pg/mL 是重癥肺結核患者死亡的獨立危險因素，即IFN-γ 水平越高表明患者的預后越差，與章敏、王琪等人的研究一致［11-12］。而腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）則是由多種免疫細胞分泌的具有促炎作用的細胞因子，有文獻報道［13］，TNF-α 在炎癥反應過程中出現最早，且具有重要作用，在抗結核反應中，其可誘導巨噬細胞抑制結核分枝桿菌的生長，參與結核肉芽腫的形成。徐欣軼等［14］的研究表明，在治療活動性肺結核患者過程中，TNF-α 的下降情況可能成為評估肺結核患者治療效果的一項指示參數。另外，巨噬細胞移動抑制因子（migration inhibitory factor，MIF）也是促炎細胞因子，可在多種細胞上產生，包括T 淋巴細胞、內皮細胞、巨噬細胞。在細胞反應中，巨噬細胞起著重要的吞噬作用，而MIF，顧名思義，可抑制巨噬細胞的移動，可促進肺結核病情的發展。在活動性肺結核中，有研究表明［15］，治療后的血清MIF 水平較治療前顯著降低，最終可降至健康人水平，而MIF 下降的水平可反應治療的效果及機體的狀態。并且徐欣軼等［14］的研究結果也與之一致，說明MIF 可成為評估肺結核患者治療效果的參考指標。

綜上所述，細胞因子作為一項可快速獲得的指標，在評估肺結核患者的預后情況中具有重要價值，值得被進一步研究。

3 蛋白質分子

隨著研究的不斷推進，越來越多的新型血清學標志物涌現出來，一些蛋白質分子被發現與肺結核的病情嚴重程度有一定的關系。S100 鈣結合蛋白A9（S100 calcium-binding protein A9，S100A9）是一種能夠與鈣離子結合的小分子量蛋白，主要分布在中性粒細胞和單核細胞上，其具有促炎作用，可促進中性粒細胞及單核細胞向炎癥部位的聚集，從而導致炎癥的發生及加重，與肺結核的肺部炎癥反應及病情的嚴重程度密切相關，研究表明，監測S100A9 水平可能成為發現肺結核早期再激活的潛在生物標志物［16-17］。國內的研究表明［18］，在肺結核患者中，低S100A9 患者（≤21.70 μg/L）治療后30 天的痰菌轉陰率、空洞閉合率及好轉比例均高于高S100A9 患者（＜21.70 μg/L），死亡比例低于高S100A9 患者，兩組治療后S100A9 水平均較治療前降低，說明S100A9 有望成為評估肺結核患者病情嚴重程度及預后的指標。骨橋蛋白（osteopontin，OPN）是一種細胞外基質蛋白，存在于人體大量的組織中，是呼吸系統表達最豐富的蛋白質之一，可參與宿主免疫反應的調節［19］。當結核分枝桿菌感染人體后，早期即可刺激T 細胞、巨噬細胞分泌大量OPN，誘導Th1 介導的細胞免疫發揮作用，從而抵御結核分枝桿菌的入侵［20］。有學者研究發現［7，21-22］，活動性肺結核患者血清中的OPN 水平均高于非活動性肺結核患者，且重癥患者高于輕癥患者，預后不佳組高于預后良好組，說明血清OPN 水平與肺結核患者的活動性、嚴重程度及預后情況密切相關。CD44 是一種廣泛分布于細胞膜上的跨膜糖蛋白，屬于白細胞粘附分子（1eukocyte adhesion molecules，LAM），高表達于肺巨噬細胞表面，可促進巨噬細胞的活化，在結核病的炎癥反應中起著重要作用，其中TNF-α 可誘導CD44 的表達［23］。透明質酸（細胞外基質成分）是結核分枝桿菌侵襲和增殖期間的營養來源，并與肺巨噬細胞高表達的CD44 受體結合，引起構象變化，從而激活巨噬細胞增殖、粘附、遷移和侵襲的各種信號通路［24-25］。陳科帆等［26］的研究中表明了，高水平CD44 肺結核患者的痰菌轉陰率高于低水平患者，說明高水平的CD44 有利于機體抵抗結核分枝桿菌，對于評估肺結核患者的預后有一定的意義。

4 受體

隨著研究的不斷深入，學者們發現某些受體可能與肺結核的預后密切相關。血清可溶性髓系細胞受體-1（soluble myeloid cell trigger receptor -1，sTREM-1）是在骨髓細胞-1 上表達的觸發受體，也是先天性免疫細胞表達的一種跨膜受體，而sTREM-1 是TREM-1 的可溶性形式。sTREM-1 是反應細菌感染的一項敏感性指標，與炎癥反應程度密切相關，并在膿毒癥的診斷及預后預測中也有一定的價值［27］。在肺結核患者中，sTREM-1 的表達也存在一定的意義。研究表明［28-29］，活動性肺結核患者血清中的sTREM-1 水平明顯升高，并且水平越高往往提示患者預后不良，死亡率較高。與PCT 相似，該指標或許可作為重癥肺結核患者嚴重程度與預后情況的監測指標之一。而另一種Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLRs）是免疫細胞上表達的各種模式識別受體之一，具有高度保守性，通過識別特定的病原體相關分子模式并產生特定的免疫反應，因此在先天性免疫反應中發揮著重要作用［30］。機體感染結核分枝桿菌后會激活TLRs 信號通路，而活化的TLRs 會進一步促進炎癥反應的發生，Toll 樣受體2（Toll like receptor 2，TLR2）就是抗結核分枝桿菌炎癥受體之一［31］。有研究表明［32-33］，肺結核患者血清中TLR2 表達的水平越高則涂陽陰轉率越低，病情越嚴重，預后不良。

5 小結與展望

本文針對肺結核的預后血清學指標做了詳細闡述，綜合以上內容來說，這些指標對于評估肺結核患者的病情嚴重程度、治療效果及預后情況都有一定的意義，并且在臨床上ESR、CRP、PCT、細胞因子均是比較容易獲得的指標，隨著研究的深入，像S100A9、OPN、sTREM-1 等蛋白質、受體類指標也受到了人們的關注，且與肺結核預后的評估有著密切的聯系。PCT、sTREM-1 可作為評估重癥肺結核患者的指標，而MIF、CD44 可作為評估治療效果的指標，總而言之，不同的醫院可根據自身的條件，結合患者的病情來選擇合適的監測指標。此文希望可為肺結核患者的預后評估提供一定的參考價值，為臨床治療肺結核提供輔助參考依據。