丙戊酸鈉輔助治療小兒癲癇臨床療效及血清NSE、Hcy 與T 細胞17 水平變化分析

柳敏 程穎 景素敬 姜紅 郝偉紅★

小兒癲癇是一種慢性腦功能障礙性疾病，主要表現為反復癲癇發作，包含意識、運動、感覺異常及自主神經功能障礙等。據統計，我國癲癇年發病率大約為35/10 萬人，其中60%患者起源于小兒時期，對患兒成長、身心健康造成嚴重影響［1］。目前臨床無法根治癲癇，以抗癲癇藥物為主要治療手段，通過阻斷神經元過度放電或抑制異常放電擴散，達到控制癲癇抽搐發作的目的。丙戊酸鈉是一種常用的抗癲癇藥，其對多種方法引起的驚厥均有不同程度的對抗作用［2］。托吡酯作為一種由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物，可以抑制癲癇發作，即神經細胞持續去極化導致的反復電位發放［3］。國外報道顯示，丙戊酸鈉輔助托吡酯治療小兒癲癇可提高臨床療效，但針對其具體機制未進行闡述［4］。本文旨在分析丙戊酸鈉輔助治療小兒癲癇臨床療效，及對血清神經元特異性烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）及T 細胞17 水平（T help 17cells，Th17）變化的影響。

1 一般資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2023 年3 月邯鄲市第二醫院收治的小兒癲癇患兒152 例，根據治療方案不同分為對照組73 例（托吡酯）和觀察組79 例（丙戊酸鈉+托吡酯）。納入標準：①小兒癲癇診斷標準符合《小兒癲癇的診斷》中相關標準［5］；②臨床資料完整；③癲癇發作次數≥2 次；④研究前短期內未使用抗癲癇藥物；排除標準：①對本研究藥物過敏者；②合并其他重大臟器功能障礙；③具有心理、精神疾病。其中對照組男38 例，女35 例，平均年齡（4.68±1.37）歲，平均病程（1.88±0.65）年，部分性發作49 例，復雜部分性發作19 例，復雜部分性發作繼全身性發作5 例；觀察組男41 例，女38 例，平均年齡（4.93±1.48）歲，平均病程（2.03±0.71）年，部分性發作52 例，復雜部分性發作20 例，復雜部分性發作繼全身性發作7 例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經院醫學倫理委員會批準通過，受試患兒監護人已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

①對照組：給予服用托吡酯（浙江華海藥業股份有限公司，國藥準字H20213269），初始劑量0.5～1.0 mg/（kg·d），分2 次服用，服用1 周；然后間隔1 周加量至4～8 mg/（kg·d），分2 次服用。療程為3 個月。②觀察組：給予服用丙戊酸鈉（湖南迪諾制藥股份有限公司，國藥準字H20093861）+托吡酯，丙戊酸鈉初始劑量10～15 mg/（kg·d），分3 次服用，服用1周；然后間隔1 周加量至20～40 mg/（kg·d），分3 次服用。托吡酯用法用量同對照組，療程為3 個月。

1.2.2 標本采集

全部患兒于入院1 d、治療3 個月后分別抽取靜脈血3 mL，靜置半小時，進行離心（3 500 r/min，10 min，離心半徑8 cm），采取血清，零下80℃保存等待檢測。

1.3 觀察指標

1.3.1 兩組臨床療效對比

依據《臨床診療指南·小兒內科分冊》［6］進行療效判定，顯效：癲癇發作頻率至少降低75%及以上，臨床癥狀消失；有效：癲癇發作頻率降低50%～74%；無效：癲癇發作頻率降低未達到50%?？偗熜?顯效率+有效率。

1.3.2 兩組炎性因子對比

采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白介素-2（Interleukin-2，IL-2）及Hcy。TNF-α 試劑盒來自上海烜雅生物科技有限公司，IL-2 試劑盒來自深圳市豪地華拓生物科技有限公司，Hcy 水平試劑盒來自上海酶研生物科技有限公司。

1.3.3 兩組BDNF、NSE 水平對比

采用酶聯吸附法檢測腦源性神經營養因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、NSE 水平。BDNF、NSE 試劑盒均來自上海酶研生物科技有限公司。

1.3.4 兩組不良反應對比

治療過程中，觀察患兒用藥不良反應情況，包括嗜睡、嘔吐、體重下降等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行分析，符合計量資料用（）表示，比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總療效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n（%）］Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups［n（%）］

2.2 兩組炎性因子比較

兩組治療后觀察組TNF-α、IL-2、Hcy 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組炎性因子比較（）Table 2 Comparison of inflammatory factors between the two groups（）

表2 兩組炎性因子比較（）Table 2 Comparison of inflammatory factors between the two groups（）

注：同組間治療前后比較，aP＜0.05。

2.3 兩組BDNF、NSE 水平比較

兩組治療后觀察組BDNF 水平高于對照組；觀察組NSE 水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組BDNF、NSE 水平比較（）Table 3 Comparison of BDNF and NSE levels between the two groups（）

表3 兩組BDNF、NSE 水平比較（）Table 3 Comparison of BDNF and NSE levels between the two groups（）

注：同組間治療前后比較，aP＜0.05。

2.4 兩組Th17 水平比較

兩組治療后Th17 水平較治療前均下降，且觀察組Th17 水平下降程度更為顯著，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組Th17 水平比較（）Table 4 Comparison of Th17 levels between the two groups（）

表4 兩組Th17 水平比較（）Table 4 Comparison of Th17 levels between the two groups（）

2.5 兩組不良反應比較

兩組不良反應總發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應比較［n（%）］Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups［n（%）］

3 討論

小兒癲癇作為常見的兒童神經系統疾病，不利于兒童發育成長，臨床針對該疾病重視程度較高，對于該病研究也頗多［7］。目前認為小兒癲癇的發病機制與炎癥反應、免疫功能、神經因子水平異常有一定聯系。

國外研究報道顯示，小兒癲癇患者體內TNF-α、IL-2 異常分泌，反映其體內存在炎癥反應。TNF-α、IL-2 是常見的炎性因子，TNF-α 具備各種生物學功能，對于機體免疫功能發揮調節功效，IL-2 及其受體可使神經元內游離鈣離子水平上升，繼而控制神經興奮性［8］。近年來的流行病學研究表明，大概10%～40%的癲癇患者Hcy 水平較正常人高［9］。動物研究提示，向小鼠注射Hcy 可使癲癇發作次數增加［10］。因此，臨床認為Hcy 水平上升可能與癲癇發生具有聯系。有學者提出Hcy 可誘導癲癇發作的原因在于Hcy 可過度激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體和Ⅰ型谷氨酸代謝型受體，加快神經興奮性損傷［11］。丙戊酸鈉做為常見的抗癲癇藥物，可激活谷氨酸脫氫酶活性，同時可促進大腦合成γ-氨基丁酸，亦能保護γ-氨基丁酸不被琥珀酸醛脫氫酶（或轉氨酶）分解，繼而維護細胞膜的穩定。然而小兒癲癇僅應用丙戊酸鈉進行治療，在腦神經保護具有一定局限性［12］。近年臨床常應用丙戊酸鈉輔助托吡酯治療癲癇患者。托吡酯是一種由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物，可阻遏電壓門控鈉離子、鈣離子通道及γ-氨基丁酸能和谷氨酸能神經元作用，對癲癇具有強大的抑制作用［13］。本次研究顯示，治療后觀察組總療效更高，且TNF-α、IL-2 及Hcy 水平下降更為明顯，與既往研究結果相似［14］。

BDNF 在癲癇發生發展中起著一定作用，癲癇發作時血清BDNF 水平降低，使兒童出現持續的興奮狀態。NSE 是神經元損傷后的特異性標志物，機體為癲癇狀態時，由于不同程度的神經細胞損傷，可大量釋放NSE到腦脊液中。近年來，動物實驗和臨床研究均證實，癲癇發作后，血清NSE 和腦脊液NSE 水平升高，提示腦損傷的存在［15］。國外研究顯示，小兒癲癇存在T 細胞亞群失調［16］。Th17 細胞是具有分泌功能的T 細胞的一個亞群，在機體的免疫防御反應中產生。成熟的Th17 細胞可分泌IL-17A、IL-6 等細胞因子，在自身免疫性疾病、感染等疾病中發揮一定作用［16］。

綜上所述，丙戊酸鈉輔助托吡酯治療小兒癲癇臨床療效較為理想，可有效減輕炎癥反應，顯著降低NSE、Th17 水平。