醫療機構倫理委員會實地訪查實踐與思考

王 晶 程金蓮 董杰昌

臨床試驗是醫療體系和科學研究不斷創新的原動力，是現代醫學進步的推動力，更是滿足人民群眾對醫療健康新需求的根本民生保障。任何涉及人的生物醫學研究都不可避免地會給研究參與者帶來風險。倫理審查的目的在于趨利避害[1]。醫務工作者/研究者是臨床試驗的實施者，是保證研究質量及研究參與者安全和權益的直接責任人和關鍵主體[2]。倫理委員會對在本醫療機構開展的臨床試驗進行有效的倫理審查和持續監督，是確保研究參與者權益和安全得到有效保護的重要措施。

倫理委員會通過開展初始審查及跟蹤審查，達到保護研究參與者權益的目的[3-5]。廣義的持續跟蹤審查，包括修正方案審查、年度/定期跟蹤審查、嚴重不良事件（SAE）審查、安全性報告審查、不依從/違背方案審查、暫停/提前終止審查、研究完成審查等[6]。不同類型的倫理跟蹤審查具有各自的特點，涵蓋了對臨床試驗進行中及結束后各不同階段的倫理監管。通過有效的倫理跟蹤審查，可以全面、多方位地了解已經通過倫理審查并同意開展的臨床試驗在實際進行過程中的具體情況。

及時有效的倫理跟蹤審查能夠發現項目研究過程中存在的違反倫理原則問題，達到保護研究參與者的目的?，F在大多數倫理委員會普遍采取的書面報告形式顯得過于單一，可能不能滿足發現臨床研究中發生的所有問題。倫理委員會通過實地訪查等調查研究的方式，可以全面了解臨床試驗的具體實施情況，對GCP、研究方案、以及對科研倫理要求的遵從性，對研究參與者知情獲取的規范性、檔案數據的保密性等臨床試驗質量控制中的關鍵要素。目前醫療機構的倫理委員會均普遍面臨倫理委員會辦公室（倫理辦）人員短缺、委員工作繁重等實際問題，影響了倫理委員會開展實地訪查。針對不同類型的跟蹤審查，倫理委員會采取多樣化的跟蹤審查形式，通過開展實地訪查，可以及時發現研究過程中存在的問題，進一步了解/核實情況，形成切實可行的改進措施，維護研究參與者的權益。

1 實地訪查的范圍與內容

實地訪查是倫理委員會對臨床研究實施情況的監督檢查方式之一。倫理委員會在審查項目時，或秘書在接待研究參與者抱怨時，發現需要進一步了解或核實情況，由倫理辦組織實地訪查活動。實地訪查是從保護研究參與者的角度，對臨床研究項目的具體實施及開展情況，以及項目執行過程中對GCP、研究方案、以及倫理委員會相關要求的遵從性進行檢查。

2 具體實施要點與流程

2.1 具體實施要點

倫理委員會通過初始審查和跟蹤審查，對涉及人的生命科學和醫學研究開展倫理審查[3]。目前，倫理委員會普遍采取審閱臨床研究項目研究者提交書面報告的方式進行審查。在實際工作開展和監督管理過程中，單純審閱書面報告形式顯得過于單一，可能不能滿足發現臨床研究中發生的所有問題。倫理現行的這種持續審查模式，在充分保護研究參與者的大環境下，顯得有些被動。

倫理委員會根據實際需要進行跟蹤審查和動態監管，定期對其已批準、正在實施或申請暫停/提前終止或研究完成的項目，進行持續且有效的跟蹤審查，以真實全面、多方位的了解研究項目進展的相關情況，及時發現臨床研究開展過程中存在的實際問題，了解研究參與者的保護是否得到了貫徹，研究參與者的受益情況。研究參與者如果受到損傷是否得到了相應的治療、補償或賠償，研究中如果出現了不良事件是否做出了及時、有效地處置，并及時上報等，達到保護研究參與者安全與權益的目的。

倫理委員會通過開展實地訪查，聽取研究者的項目進展報告，訪談研究參與者，與研究者、申辦者、臨床專業科室相關人員等多方溝通交流。通過及時有效的跟蹤審查，倫理委員會能夠發現項目研究過程中可能存在的違反倫理原則問題。

2.2 實地訪查類型

2.2.1 無因訪查。倫理委員會在持續提升審查質量和強化保護研究參與者安全和權益的過程中，需要更加主動地對研究項目的全過程進行有效監管。倫理委員會通過實地訪查，可以監督臨床研究實際開展過程中使用的臨床研究方案、知情同意書、病例報告表等文件的版本，是否為倫理委員會批準的最新版本。在臨床研究開展過程中，研究者獲得研究參與者知情同意的場所以及獲取知情同意的過程是否能夠滿足保護研究參與者的條件，使用的知情同意書的版本是否為倫理委員會批準的版本，知情同意書中姓名及時間的簽署是否規范等問題。臨床專業科室對臨床研究獲取的數據和試驗藥物的實際保存情況，科室的設施能否滿足臨床研究開展和保護研究參與者的要求。臨床研究項目在實施過程中，是否發生了嚴重不良事件或不依從/違反方案等情況，研究團隊是如何處理的，是否影響研究參與者的安全和權益。

2.2.2 有因訪查。倫理委員會對新的臨床專業科室或是由新擔任主要研究者人員承擔的臨床研究項目，在研究開始后要適時對項目的開展情況進行檢查。對于臨床專業科室開展的臨床研究數目過多，或是臨床研究方案送審的次數與實際開展的臨床研究數目不相符合時，倫理委員會需要考慮開展實地訪查。

臨床研究在開展過程中，如果出現值得重視的嚴重不良事件，或者可能存在違背GCP原則、違背方案的事件，損害研究參與者的安全和權益的事件，或者未按時提交研究進展報告、修正方案未通過倫理審查批準等不遵循倫理審查等情況時，倫理委員會需要進行有因的實地訪查，了解上述情況造成的實際影響，對研究參與者安全和權益的損害程度。

倫理委員會的主審委員或委員在審查項目時，發現臨床研究過程中可能存在違背GCP原則、違背方案的事件，損害研究參與者的權益與安全的事件，以及倫理委員會秘書在受理研究參與者抱怨時，發現損害研究參與者的權益與安全等情況時，均需要通過組織實地訪查，了解具體發生的情況和影響程度，形成有效的監督管理和解決措施。

2.3 各方人員職責

倫理委員會的主審委員以及委員在項目審查過程中，或是倫理委員會秘書受理研究參與者的抱怨時，發現臨床專業科室開展的研究項目出現值得重視的嚴重不良事件，需要即刻暫停研究的情況，研究過程中可能存在違背GCP原則、違背方案的事件，損害研究參與者的權益與安全的事件，或是申請人未按時提交研究進展報告等不遵循倫理審查批件等問題，需要進一步了解或核實情況時，倫理委員會可提議并經過主任委員同意，開展實地訪查。

倫理委員會主任委員授權倫理委員會委員、秘書或工作人員，組成實地訪查小組，具體實施實地訪查。主要研究者需要按照倫理委員會現場訪查要求，準備相關資料文件。倫理委員會秘書對實地訪查的現場監督檢查進行管理和協助，保存相關文件。主要研究者在實地訪查結束后，依照倫理委員會現場訪查發現的問題，提交相關資料或相關修改后的資料。

2.4 實地訪查內容

實地訪查小組人員訪談研究相關人員，了解臨床研究預期納入研究參與者的總數，以及已納入研究參與者的總數，獲取知情同意的過程是否規范及倫理審查意見的落實情況。實地訪查小組查看專業科室開展臨床研究必備的實驗室和其他設施、試驗藥物的保存方式、獲取知情同意的場所、研究獲取數據的保存、文件檔案資料的保存等實際情況。實地訪查小組比對項目研究團隊使用的臨床研究方案、知情同意書、病例報告表等文件，是否為經過倫理委員會審查并同意使用的最新版本；隨機抽查簽署的知情同意文件，確定研究參與者是否正確簽署了知情同意書。實地訪查小組通過檢查研究病歷等相關文件，了解研究實施過程中是否發現未及時報告的嚴重不良事件、不依從/違反方案事件等與保護研究參與者安全和權益相關的問題，實地訪查小組通過詢問醫生、護士，必要時與研究參與者交流，了解并核實嚴重不良事件或不依從/違反方案事件的信息。

3 發現問題的討論與反饋

倫理委員會實地訪查小組成員從臨床研究開展的設施空間、人員訪談、文件存檔等多角度了解項目開展的實際情況。訪查結束后，訪查小組成員綜合記錄發現的問題，討論匯總處理意見。對于訪查小組成員一致認為不需要采取進一步處理措施的處理意見，向倫理委員會提交會議報告，對于需要采取進一步處理措施的訪查處理意見，需要提交倫理委員會會議審查。經過倫理委員會會議審查，決定對接受實地訪查項目采取進一步處理措施的倫理審查意見，需要由倫理辦向主要研究者傳達。

4 實地訪查的作用及意義

4.1 協助科室團隊項目實施

研究者作為臨床試驗的實施者，是保證臨床試驗質量及研究參與者安全和權益的直接責任人和關鍵主體。項目研究者在開展臨床試驗項目時，首先接觸的是倫理辦。倫理辦通過協助研究者在臨床研究項目準備或實施過程，提交審查申請材料、接受倫理審查及倫理跟蹤審查等過程，將科研倫理相關的法規要求細化到臨床研究的具體實踐中。

倫理委員會通過實地訪查，適時對由新擔任主要研究者主持的臨床研究項目進行檢查，以確保項目實施過程中研究者自覺遵守倫理原則，保護研究參與者的權益。年度定期跟蹤報告是研究者向倫理委員會提交的項目詳細進展報告，是為倫理委員會評估對已同意開展研究項目在開展過程中風險受益比進行評估的依據。如研究團隊未按照倫理批準的跟蹤審查頻率時間節點，及時向倫理委員會提交年度定期跟蹤審查報告。倫理委員會需要開展實地訪查，了解項目實施過程中是否遇到問題，是否存在影響研究參與者權益的情況，研究者是否忽視了倫理審查和執行倫理批準文件的關鍵性步驟。倫理審查和監管的目的是提高研究者對倫理跟蹤審查的認識和重視，做到主動報告、積極配合，力爭提高臨床研究項目的科學性、倫理性和安全性。

4.2 在研項目實時質量控制

倫理委員會的持續跟蹤審查，可以協助研究者在臨床研究實施過程的關鍵環節進行必要的質量控制。倫理審查和持續監管是臨床研究全過程管理不同環節中所進行的具體工作，是保護研究參與者安全和權益的重要內容和方式。

倫理審查的日常工作中，經常會發現研究者對提交倫理各類型跟蹤審查缺乏相關的概念或意識。例如，在執行經倫理委員會批準的研究方案過程中，自行對研究方案進行了修訂，但未通過倫理審查批準。倫理辦通知研究項目需提交年度定期跟蹤審查報告時，項目聯系人對按時提交項目進展報告的重視程度不高，需要反復提醒、多次催促，才完成報告的提交。倫理辦在審查所提交的材料時，發現項目在研究過程中存在修訂方案未提交倫理審查或其它不依從/違背方案未上報的情況。如果項目暫停/提前終止，在項目組提出申請報告后，倫理委員會需要評估研究參與者是否已全部出組、仍在組的研究參與者的相關權益保護措施等方面。如果項目在本中心已完成，項目組需要提交倫理結題報告。倫理委員會通過結題審查，評估研究的風險受益比；研究參與者的相關權益及保護措施。

4.3 反饋項目問題實時整改

醫療機構對于研究參與者的保護，需要醫療機構管理部門批準建立相互協作的多個委員會和部門組成的人類研究保護體系（human research protection program，HRPP）[7-9]來實現。在HRPP體系中，各部門獨立運作，互相協調合作，旨在促進臨床科學研究健康有序發展。臨床研究主管部門（如藥物臨床試驗機構辦公室、科研處等）在臨床研究項目的早期、中期、后期進行質量控制檢查，將發現的問題及時告知研究者并跟蹤監督問題整改的結果。對于質量控制中發現項目發生的嚴重和持續違背方案、嚴重不良事件、涉及研究參與者或其他人員風險的非預期事件，臨床研究主管部門需要督促研究者及時向倫理委員會報告。如果情況緊急，臨床研究主管部門需要直接向倫理委員會和HRPP辦公室匯報。醫療機構科研管理部門、倫理委員會及倫理辦，需要對臨床醫護人員等研究者進行持續培訓，使其充分理解知情同意[10]和研究參與者保護的重要性。倫理委員會通過實地訪查，了解臨床研究開展過程中各相關部門和人員對法律、法規、政策和指南，對本醫療機構相關政策和SOP的依從性。

在質量控制中，如果發現由于方案描述產生歧義或啟動會培訓不充分而引起的研究開展過程中的方案偏離，臨床研究主管部門需要與教育培訓委員會協商制定針對性培訓，并盡快組織研究者完成培訓。對于質控中發現的普遍問題、典型問題，在院內培訓或研究項目啟動會培訓中，關注項目的質量控制環節。臨床研究主管部門需要與教育培訓委員會制定培訓計劃，有側重地調整下一年的質控重點、培訓內容，以促進臨床研究項目質量的持續提升。HRPP體系內的質控管理委員會對于違反組織機構的政策/規章制度和程序的行為，與倫理委員會、HRPP辦公室保持溝通交流，協助調查與處理，保障研究參與者的權益，維護倫理審查的公信力。

5 結語

近年來，臨床科研課題申報[11]、藥物/器械臨床試驗申請注冊、研究者發起的臨床研究，以及各級別立項課題的臨床研究項目逐年增加。臨床研究項目在具體實施開展過程中，在方案設計、項目管理、倫理審查及經費使用等多個環節均暴露出問題[12-14]。醫療機構的臨床研究管理相關部門、倫理委員會需要對研究者進行持續培訓[15]，提高研究者的科研倫理素養[16]，強化接受倫理審查和主動提交跟蹤審查的意識，充分理解知情同意和保護研究參與者的重要性，推動臨床研究健康發展。

理想的倫理委員會與研究者不是審查與被審查、監督與被監督的關系。倫理委員會與研究者應該是良好的合作關系，通過相互配合，保障臨床試驗安全性，數據完整記錄，共同保護研究參與者的安全和權益。