肥胖癥與脂肪性肝病協同診療模式的思考與探索*

張 佳 李青偉 肖明中 盧晨霞 黃晶晶 徐 曦 呂 藝 彭 苗 王景芝 歐陽卡妮 朱 繪 趙林華 李曉東△ 仝小林△

1.湖北中醫藥大學中醫臨床學院 (湖北 武漢,430061) 2.中國中醫科學院廣安門醫院 3.湖北中醫藥大學附屬醫院 4.湖北省中醫院肝病研究所、中醫肝腎研究及應用湖北省重點實驗室 5.湖北省中醫藥研究院

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的兩次重新定義都強調了代謝功能障礙在疾病發展過程中的潛在驅動作用[1,2],NAFLD不再被視為單純的肝臟局部疾病,而是影響多種肝外器官的全身代謝性疾病[3]。因此尋求脂肪性肝病的綜合化防治、一體化診療,是從臨床實際出發亟待解決的需求。

近20年中國NAFLD患病率與肥胖癥流行趨勢平行。據《中國居民營養與慢性病狀況報告(2020 年)》統計,中國成人超重/肥胖人數已超過50%,預計2030年將達到61%[4]。同時全國性研究提示中國成人NAFLD患病率已達44.39%,疾病負擔累積近半數人口[5]。本團隊基于疾病共病現狀、共病機制、共治趨勢等方面出發,結合仝小林院士的“態靶辨治”和“膏濁理論”思想,探討肥胖癥與脂肪性肝病的共同防治。

1 NAFLD與肥胖癥的共病現狀

1.1 NAFLD與肥胖癥的患病率趨于一致 研究顯示,在超重/肥胖人群中最常見的并發癥為NAFLD,分別為49.0%和81.8%[6]。Le等[7]報道,肥胖、超重/肥胖人群比非肥胖或BMI正常人群NAFLD發病風險增加約3倍。肥胖人群NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患病率分別為75.3%和33.7%;超重和肥胖的NAFLD患者顯著肝纖維化發生率分別為20.3%、21.6%[8]。

1.2 肥胖癥增加NAFLD患者肝臟疾病進展風險 超重/肥胖(尤其是中心型肥胖)、2型糖尿病(T2DM)、胰島素抵抗(IR)、代謝綜合征等被認為是NAFLD發病的主要危險因素[9],早期NASH與纖維化NASH患者的BMI、腰圍、空腹血糖等均偏高[10],肥胖、高血壓等代謝因素是NAFLD患者纖維化的危險因素[11,12]。另有研究發現NAFLD相關肝硬化的臨床轉歸較其他原因肝硬化更差[13],經肝組織病理活檢證實與合并肥胖、T2DM、高脂血癥等代謝因素引起的肝小葉炎癥和纖維化組織學評分密切相關[10]。

1.3 肥胖癥可增加NAFLD患者肝內外腫瘤發生風險薈萃分析與多隊列研究提示,肥胖、T2DM等代謝紊亂的存在增加了NAFLD進展至肝癌的風險[14,15]。同時肥胖和NAFLD是多種肝外腫瘤如結、直腸癌等發生的重要風險因素[16,17],且NAFLD的肝內存在肝細胞源性細胞外囊泡增強致癌信號和免疫抑制的微環境,可促進結、直腸癌的肝轉移[18]。

2 NAFLD與肥胖癥的共病機制

NAFLD發病機制復雜多樣,目前學界較為認可的機制有“多重打擊”學說、脂質代謝異常、IR、腸道微生物穩態失調、固有免疫調節失衡及遺傳易感等,與肥胖癥存在高度一致性。

2.1 脂質代謝異常 脂質代謝在人體正常生理活動中發揮了重要的產能與儲能作用[19]。當攝入過多時,脂肪組織通過細胞增生與細胞肥大兩種方式儲存能量,后者常伴有脂肪組織的缺氧、壞死,影響脂肪細胞的功能,導致炎癥細胞浸潤、組織纖維化、代謝紊亂與異位脂肪沉積[20]。脂肪異位沉積不僅導致BMI增加,還會導致NAFLD的發生,造成肝細胞損傷、炎癥細胞浸潤,以及瘦素、脂聯素、神經調節蛋白4等脂肪因子功能調節障礙,致使NAFLD出現炎癥、肝纖維化、肝硬化甚至肝癌[21]。

2.2 IR IR被認為是NAFLD發生的始動因素[22]。超重、肥胖尤其是內臟性肥胖,可通過引起脂肪組織缺氧、炎癥、氧化應激反應、瘦素與脂聯素分泌紊亂等[23]造成或加重IR[24]。另外,脂肪沉積于骨骼肌,通過神經酰胺、二?；视偷犬a生脂毒性,致使骨骼肌產生IR[25-27]。肥胖患者常合并肌少癥,骨骼肌減少可導致肌肉對外周葡萄糖攝取減少而加重IR,而IR會導致骨骼肌進一步萎縮[28,29]。

2.3 腸道微生物穩態失調 在肥胖癥和NAFLD人群中均可以觀察到腸道菌群失調[30,31],腸道菌群紊亂也會引起腸黏膜屏障破壞、脂多糖釋放增加等引發代謝性內毒素血癥,促進全身慢性低度炎癥和糖脂代謝紊亂而加重肥胖,針對腸道微生物的干預可有效減輕肝臟脂肪變程度、減輕體重、改善IR[32,33]。

2.4 固有免疫調節失衡 研究顯示NAFLD發病與肝臟內巨噬細胞活化與肝臟炎癥相關,NASH的特征是大量免疫細胞群的浸潤[34],持續的炎癥是驅動單純脂肪變性到NASH轉變的重要因素[35]。另一方面,固有免疫信號的激活能使肝細胞內的脂滴降解途徑受損,進而加劇了肝細胞的脂滴堆積[36],激活體內枯否細胞,可以促進TNF-α 和IL-1β 生成[37]。同時,肝臟高水平游離脂肪酸作為Toll樣受體4復合物的配體能刺激巨噬細胞產生細胞因子,進而引起持續的炎癥[38]。肥胖狀態下的慢性炎癥、脂肪因子異常釋放、游離脂肪酸增加,在促進NAFLD疾病進展方面發揮了核心作用[39]。

2.5 遺傳易感 多項研究證實,遺傳因素在NAFLD發生發展中作用較強,遺傳力約50%[40]。研究認為與NAFLD進展密切的有PNPLA3、TM6SF2、GCKR、MBOAT7、HSD17B13,多基因間可相互作用,影響NAFLD發展[41]。肥胖、乙醇和糖尿病等外界因素會加劇基因對肝臟炎癥的影響,增加NAFLD不良結局的發生率[42]。

3 NAFLD與肥胖癥的共治趨勢

3.1 NAFLD治療注重減重獲益 目前尚無被批準用于NAFLD的一線推薦治療藥物,NAFLD治療的首要目標仍然是減輕體重和改善IR[43],預防和治療代謝綜合征、T2DM及相關并發癥。

NAFLD管理首要的是生活方式干預和體重控制。通過改變飲食習慣如限時飲食、常規熱量限制、間歇性禁食,或結合運動干預、數字療法等均能顯著降低NAFLD患者體重、體脂肪含量、肝內脂肪含量和改善代謝紊亂[44-46]。

減重降糖藥物在治療NAFLD上也取得重要研究進展。胃腸道脂酶抑制劑——奧利司他、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物——司美格魯肽、葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體(GIP)和GLP-1受體雙重激動劑替西帕肽等也逐漸被應用于脂肪性肝病的臨床研究,在研究人群中實現顯著降低體重、減輕肝脂肪變性程度[47-49]、緩解脂肪性肝炎、改善肝纖維化[50]及心臟獲益方面均獲得較高的循證醫學證據。另有甲狀腺受體激動劑(如Resmetirom[51])、法尼醇X受體激動劑(如奧貝膽酸[52])、過氧化物酶體增殖激活受體激動劑(如Pemafibrate[53])等藥物應用于NASH的Ⅱ-Ⅲ臨床研究,可不同程度地改善肝細胞脂肪變、降低脂肪含量、減輕炎癥水平、改善肝臟硬度等。

減重代謝手術不僅可獲得穩定持續的體重下降,也可降低肝硬化和代謝綜合征相關風險事件的發生率[54]。Verrastro等[55]開展了全球首個以肝組織學改變為主要結局指標的代謝手術干預NASH多中心、隨機對照臨床試驗,結果Roux-en-Y胃旁路術組和袖狀胃切除術組達到NASH肝組織學消退無纖維化進展的比例分別為56%、57%,顯著高于生活方式干預組(16%,P<0.001),手術組患者肝功能水平和體重均顯著降低。

3.2 NAFLD防治策略強調體重管理 近年來,國際多學科專家小組發布《NAFLD全球公共衛生共識聲明》《推動公共衛生部門應對脂肪性肝病的全球研究重點議程》等,從NAFLD流行病學、疾病認識、護理和治療到公共衛生政策的共識聲明和建議[56,57],均強調對肥胖及相關合并癥患者進行評估與管理[58],推薦患者實現并維持體重下降10%,并認為這與肝功能復常和肝組織學改善密切相關。

4 肥胖癥與脂肪性肝病共病中西醫協同診療模式

基于上述研究現狀,結合臨床經驗總結,本團隊提出肥胖癥與脂肪性肝病共病中西醫協同診療模式的診療思考與實踐方案。

4.1 中西醫協同診療模式的指導思想 仝小林院士創新性提出“態靶辨治”思想[59],強調在保留傳統中醫宏觀調態優勢與中藥性味功效理論的基礎上,充分吸納現代醫學研究成果,實現現代疾病與本草效用的中醫認知革新,真正實現中、西醫學的有機結合。首先借鑒現代醫學對疾病的認識,從中醫視角重新審視疾病全過程,厘清疾病發展各個階段的核心病機,實現對疾病的全程診治[59]。同時結合現代醫學理化指標,提倡現代中藥藥理學研究成果回歸于臨床,以“態靶結合”為路徑,選擇態靶同調功效藥物,從而提高中醫診治現代主流疾病的服務能力,提高中醫臨床辨治的靶向性和精準性。

仝小林院士及其團隊運用“態靶辨治”理論體系,構建了糖尿病、代謝綜合征等中醫認識及整體治療體系[60]。仝小林認為肥胖癥是體內脂肪堆積過多和(或)分布異常導致體重增加的慢性代謝性疾病,如根基深厚的大樹,其樹杈為肥胖衍生而出的眾多相關并發癥。而病理性“膏濁”是肥胖產生的根源,在飲食攝入過多或相對偏盛時,水谷精微不能被輸布運化,病理性膏濁隨之而生。膏為多余的脂肪,濁可表現為糖濁、脂濁、尿酸濁等,是引起脂肪性肝病及代謝綜合征的病理產物[61,62]。

4.2 中西醫協同診療模式的基礎 團隊前期基于《黃帝內經》指導,結合“態靶辨治”實踐經驗,對肥胖癥患者進行初步的人群分類[63],分為膏人、脂人、肉人、脂膏人、小膏人5個亞型,各亞型之間的血糖、血脂、尿酸、肝功能及腎功能等生化指標具有差異。另一方面,團隊前期一項涉及12 626例NAFLD患者的回顧性電子病歷研究發現,NAFLD患者存在慢性肝病、失代償期并發癥、消化系統疾病、T2DM及其并發癥與風濕免疫系統疾病5類共病亞型[64]。研究證實肥胖癥與脂肪性肝病的疾病臨床表型具有高度異質性,合并多種代謝紊亂,亟需多靶點綜合防治。

仝小林院士基于“態靶辨治”理論體系,開展中醫經典名方(茵陳蒿湯、葛根芩連湯、大黃黃連瀉心湯、大柴胡湯)干預肥胖、代謝綜合征、T2DM、NAFLD的大型多中心隨機對照研究及療效機制探索,證實中藥復方具有減輕體重[65]、調節胰島素分泌[66]、降血糖[67-69]、調血脂[66]、降低血壓[70]、調節腸道菌群[71]、改善激素[72]等作用,體現中醫藥多靶點、多途徑、多組分綜合協同干預代謝紊亂性疾病的優勢。

團隊前期在態靶辨治理論思想指導下,在臨床實踐中提出基于態靶辨治理論體系的脂肪性肝病的現代中醫診療體系[73,74]。NAFLD的發病以“中滿內熱”“土壅木郁,肝脾失和”為核心病機,隨著NAFLD病程發展,其核心態勢可總結為“郁壅-濕熱-瘀虛”?；谡w思維,運用中藥復方內服和中醫外治方法,可以調節機體內環境、改善疾病相關癥狀(癥靶)。結合現代中藥藥理研究成果,從保肝降酶、降低黃疸、減輕肝臟脂肪含量、調整代謝、改善腸道穩態微環境等角度改善指標異常(標靶)[75-77],提高中醫臨床辨治的精準性和靶向性[78]。

NAFLD、肥胖癥等代謝性疾病健康管理核心為減輕體重。2019年,團隊參與制定了《中醫禁食療法專家共識(征求意見稿)》[79],將該療法推廣應用于MAFLD、肥胖、糖尿病前期等代謝障礙性疾病的診療,作為限制熱量飲食的基礎干預方法[80]?；谏罘绞礁深A在NAFLD治療中的首要地位,結合中醫養生理念與中醫功法,團隊構建了具備中醫健康管理特色的NAFLD運動處方[81]與中醫節律飲食指導方案[82]。

4.3 中西醫協同診療模式的實踐 對肥胖癥與脂肪性肝病協同診療的必要性,團隊提出了“中藥內服與中醫外治結合,中醫辨證治療與外科代謝手術結合,院內診治與院外生活方式管理結合”的系統性干預方案與隨訪管理措施,實現患者因超重/肥胖引起的“糖(IR、糖尿病前期、糖尿病)-脂(高脂血癥、脂肪性肝病)-壓(高血壓病)-酸(高尿酸血癥)”一體化綜合防治[83]。

4.3.1 中藥內服與中醫外治結合,制定中醫綜合干預方法 基于前述的NAFLD臨床診斷與群體化研究,把握肥胖癥是代謝性疾病的基礎進行突破,基于“膏濁”過度沉積是肥胖、NAFLD等代謝性疾病進展的關鍵驅動因素的認識,臨床實踐中以消膏降濁為治療原則,結合“態靶辨治”體系下對肥胖癥的“積滯期-土壅期-痰瘀期-虛損期”分期論治,以及NAFLD“郁壅期-濕熱期-瘀虛期”的疾病態勢發展規律,根據患者所處的疾病各階段態勢,擬定整體調態方藥,充分發揮中醫藥調態的優勢,配合打靶(癥靶、標靶)藥物或中醫適宜技術(針灸、埋線、刮痧)實現針對性治療。運用中醫綜合干預療法治療肥胖癥/NAFLD患者,可實現1個療程(3個月)體重平均降低4.7%,且血糖、血脂、IR指數等代謝指標改善明顯,隨訪12個月可維持減輕體重10%。

4.3.2 中醫綜合治療與外科代謝手術結合,發揮中西醫協同特色優勢 對于重度肥胖患者,生活方式干預與內科治療的獲益有限,需要外科代謝手術協同,達到持續的體重減輕,以降低心腦血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等嚴重并發癥[84,85]。團隊總結出術前通過中醫綜合干預實現術前體重降低,改善代謝指標及呼吸循環狀態[86-88],降低手術風險;術中選擇適宜的外科代謝手術術式,術后聯合中藥內服、中醫外治以及個體化的膳食指導、運動康復的健康管理,“三步走”的中西醫協同方案能使重度肥胖患者最大獲益。團隊前期運用中醫綜合干預結合代謝手術治療極度肥胖(BMI≥50 kg/m2)合并呼吸衰竭患者,可實現術前10 d減重17.6%、45 d減重25.7%,有效降低術中風險。術后通過中西醫協同綜合干預1年,體重降低54.2%,且隨訪2年體重仍可維持降低56.1%[89]。

4.3.3 院內診治與院外生活方式管理結合,建立全病程隨訪管理體系 研究團隊基于臨床科研一體化研究平臺,建立脂肪肝、肥胖隊列研究(ChiCTR220006312、ChiCTR2200063126),通過信息技術協同數字化隨訪,能有效克服傳統隨訪方式的弊端,定期評估臨床治療及健康管理效果,實現臨床診療、健康管理、持續監測與跟蹤評價的流程閉環,提高綜合干預效果[90]。

本團隊提出的“肥胖癥-脂肪性肝病并治”并不單純是針對現代醫學解剖結構上的組織器官局部治療,而是在整體“態”的審治思維下,把握疾病發生的“因”,辨析患者的飲食、運動、作息習慣和家族遺傳史,抓住刻下形成的“果”,明確患者的代謝綜合征狀態和嚴重程度。前瞻潛在的“勢”,考慮病變器官與其他臟腑組織之間的相互影響,防治心血管事件、糖尿病并發癥和肝內、肝外不良結局發生。

當前,脂肪性肝病與肥胖癥疾病在遺傳易感性、臨床表征、病理機制、治療反應、隨訪依從性和疾病結局上存在高度關聯性,在脂肪性肝病與肥胖癥及其相關并發癥中,減輕體重是最基礎且獲益明顯的治療方式。通過管理體重,可實現糖尿病、心血管疾病等防治關口前移。未來基于全國多中心的脂肪性肝病、肥胖人群整群研究,結合生物、醫學及信息融合的前沿人工智能多模態數據技術,將有助于推動脂肪性肝病-肥胖癥的分類辨治和中醫藥綜合防治方案,指導中西醫精準和個體化治療。