基于“肝腎同源”理論探討雌激素缺乏對絕經后女性MAFLD的影響*

謝 露 劉光偉 郭會軍

1.河南中醫藥大學第一臨床醫學院 (河南 鄭州,450000) 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院肝膽脾胃科 3.河南中醫藥大學第一附屬醫院艾滋病研究中心 4.河南省病毒性疾病中醫藥防治重點實驗室

代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)曾用名為非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),是指由代謝功能紊亂包括超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙等引起的肝細胞發生脂肪變性的肝臟疾病[1]。流行病學調查發現,MAFLD具有顯著的性別差異,育齡期婦女MAFLD發病率及嚴重程度明顯低于男性,但絕經后女性發病率明顯升高[2]。一項橫斷面研究結果顯示,45歲以下女性NAFLD患病率為5.3%,隨著年齡增長,45～55歲的患病率上升至18.8%,55歲以上的女性患病率高達為27.8%。女性絕經后,由于卵巢功能衰退,雌激素水平降低,代謝功能也發生明顯的變化[3]。研究發現,女性絕經后體內雌激素缺乏會導致胰島素抵抗、內臟脂肪含量增加以及炎癥反應等代謝異常風險的增加,從而加重肥胖、心血管疾病以及肝病的發生風險[4]。

腎為先天之本,在人體生長壯老已過程中發揮著重要作用?！端貑枴ど瞎盘煺嬲撈分兄v到“七七,任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通”,腎為天癸之源,沖任之本,女性絕經后,腎氣逐漸衰少,沖任虛損,引起體內精微物質衰竭,功能下降。中醫學理論認為“肝腎同源”,二者精血相生,陰液相互滋養,《醫宗必讀》中提及“東方之木,無虛不可補,補腎即所以補肝?！备侮幐窝渥?疏泄功能正常,使得氣血津液暢達而不郁滯;腎又為水之下源,能夠蒸騰氣化以調節水液代謝,使痰濕不滯留于肝臟而引發MAFLD。因此,肝病可以通過調理腎臟達到補腎調肝的目的。本文基于腎虛引起的雌激素缺乏并結合“肝腎同源”理論,探討雌激素缺乏在絕經后女性MAFLD中的理論機制,為中醫藥診治絕經后女性MAFLD提供借鑒。

1 腎虛水停、脂濁積聚是關鍵病機

MAFLD中醫歸屬于“肝癖”“痰濁”“肥氣”等范疇,《靈樞·五癃津液別篇》中指出:“五谷之津液,和合而為膏者,內滲入于骨空,補益腦髓,而下流于陰股?！闭J為膏脂乃飲食物所化生,是濡養機體的主要成分,但膏脂的過度堆積,導致“陰勝則陽病”,傷及人體陽氣,陽氣被傷又反加重陰勝,從而導致水濕脂濁積聚不化,痰濕脂濁聚于肝臟,從而形成MAFLD?！澳I者主蟄,封藏之本,精之處也?！蹦I中所藏之精包含先天之精與后天之精,而后天之精來源于水谷精微所化。水谷精微的過度沉積導致脂濁蓄積,提示腎與脂的形成密不可分。同時腎主水,為水之下源,主司水液代謝,腎中陽氣的蒸騰氣化作用是精微物質及水液代謝的直接動力,《素問·陰陽應象大論篇》中講到“味歸形,形歸氣,氣歸精,精歸化……”,腎中陽氣充沛則氣化功能正常,水液、膏脂代謝有常,陽氣虛則氣化不及,生痰成飲,聚脂生濁,從而誘發MAFLD。女子七七之后,天癸竭,腎中精氣逐漸衰敗,導致腎氣、腎陰及腎陽的虛損,水停脂聚,從而導致MAFLD的發病。由此可見,腎臟及其功能的失常在MAFLD的發病中尤其關鍵。

2 “肝腎同源”是“從腎治肝”的理論基礎

2.1 中醫理論基礎 “肝腎同源”又稱“乙癸同源”,最早由明代醫家李中梓在《醫宗必讀》中提出,其哲學思想起源于《易經》,醫學理論起源于《黃帝內經》?！案文I同源”理論主要包含母子相生、精血同源、藏泄互用、陰陽互資以及經絡相交等內容。

根據五行相生關系,腎屬水,肝屬木,水能生木,故腎為母,肝為子。清代醫家張景岳在《質疑錄》中寫道:“腎者,肝之母;肝者,腎之子。肝腎同病,乙癸同源也”。肝腎之間的母子相生關系是肝腎同源的理論基礎。病理上,腎虛會導致母病及子,導致肝臟疾病的發生。肝主藏血,腎主藏精,精血之間可以相互轉化,故又有“精血同源”之說?！稄埵厢t通》中提到:“氣不耗,歸精于腎而為精,精不泄,歸精于肝而化清血”?！额惤洝分幸灿涊d了“腎水生肝血”的論述。腎精腎氣充沛,精足則血旺,肝血化生有源,肝體得以充養而不易患病。

肝主升主動,腎主蟄主藏,二者藏泄互用?！陡裰掠嗾摗吩?“主閉藏者,腎也;司疏泄者,肝也”。腎中精氣充沛,促進人體的生長發育及生殖功能,同時對其他臟腑生理功能具有重要的調節作用?！拔迮K之陰氣,非此不能滋”。肝體陰而用陽,腎藏精以滋養肝血、涵養肝木,肝體得養,肝木得以調達,疏泄功能正常,邪氣便不能停聚于肝臟。此外,腎陽為一身陽氣之本,腎陽溫煦肝陽,使肝脈不寒,痰飲水濕便不能停聚從而引發疾病。肝腎在經絡上亦相互交通聯系,“腎足少陰之脈……其直者,從腎上貫肝膈”。腎經經脈上交于肝脈,加強了肝腎兩經之間的聯系,同時加強了肝腎兩臟之間在生理和病理上的聯系。綜上所述,從多個方面論述了肝腎之間同源互化的關系,為“從腎治肝”提供了理論參考。

2.2 現代醫學研究基礎 女子以腎為本,以肝為先天。絕經后女性腎氣逐漸衰少,正氣不足是多種臟腑疾病發生的內在原因。MAFLD病位雖然在肝,但結合絕經后女性的生理特點,其治不僅在肝,還應該從腎論治?，F代醫學提出的下丘腦-垂體-肝軸、神經-內分泌-免疫網絡、髓-肝轉化理論,深化了“肝腎同源”理論與現代醫學的聯系,為“肝腎同源”理論提供了支持。李瀚旻教授團隊動物模型實驗發現,肝臟再生功能在下丘腦受損時受到抑制,補腎中藥能夠通過調節神經-內分泌-免疫網絡從而促進肝臟再生,為“肝腎同源”理論提供了有力的支持[5-7]。萬勇等[8]通過文獻及臨床觀察發現,益腎培元的中藥能夠改善NAFLD患者的病情,主張從腎治肝,肝腎同調。吳耀南教授也提出NAFLD的病位在肝,與腎臟關系密切,認為部分女性NAFLD由于天癸竭,腎臟衰,更應注重調補腎臟[9]。上述研究從臨床和基礎研究兩方面均為“從腎治肝”理論提供了支持。

3 雌激素缺乏是絕經后女性MAFLD發病的重要機制

雌激素是女性體內最重要的激素之一,參與脂質代謝、控制能量穩態。其中雌激素受體α(ERα)被認為是影響代謝功能的主要調節因子[10]。研究發現,雌激素通過上調小型異二聚體伴侶(SHP)表達,抑制SREBP-1c表達并導致TG合成和積累的減少,從而對高脂飲食誘導小鼠的肝臟脂肪變性以及胰島素抵抗產生改善作用[11];Hart-Unger等[12]的研究也證明了ERE依賴性ERα轉錄調控在預防高脂飲食喂養的雌性小鼠肝脂肪堆積方面具有重要作用。以上提示雌激素介導的ER信號傳導可能是絕經女性MAFLD發生的保護機制,同時也表明雌激素在絕經后女性MAFLD的發病中具有重要的臨床意義。雌激素通過影響胰島素抵抗、調節脂質代謝與分布以及調節腸道菌群等方面在絕經后女性MAFLD的發生中發揮潛在的作用機制。

雌激素的缺乏導致胰島素抵抗(IR)增加。絕經后女性體內ER的表達下降,導致胰島素與其受體的結合與表達降低,進而導致胰島素信號傳導功能降低,胰島細胞與其結合能力下降,胰島素敏感性降低,導致IR的產生[13]。雌激素的缺乏同時會導致性激素結合球蛋白水平的降低,循環游離雄激素水平的相對增高,高雄激素則導致肝臟對胰島素的降解能力下降,血液中游離脂肪酸濃度升高,誘導胰島細胞的過度釋放從而誘發IR[14]。此外,雌激素還能夠通過誘導肝臟糖異生、抑制葡萄糖轉運蛋白的表達,導致肝臟及骨骼肌糖代謝發生障礙,從而誘導IR[15]。糖代謝異常、全身IR,增加代謝性疾病的發生風險,作為MAFLD發生的危險因素也增加了其發生風險[16]。

雌激素缺乏影響脂質的代謝。Ambikairajah等[17]通過對絕經期女性的血脂譜分析發現,絕經后女性脂蛋白顯著高于絕經前女性,主要表現為血清TC、TG、LDL-C升高、HDL-C降低。雌激素缺乏一方面促進脂肪合成增加,同時也抑制脂肪氧化分解。絕經后女性雌激素缺乏導致脂肪代謝轉錄因子-過氧化酶增殖劑受體(PPAR)的表達降低,PPAR表達升高,脂質氧化系統受到抑制,生成基因激活,致使脂質合成增加,降解減少,誘導MAFLD的發生、發展[18]。此外,研究還發現絕經后女性內臟及皮下脂肪含量明顯增加,導致向心性肥胖的發生率升高,加重了2型糖尿病、心血管疾病等代謝綜合征的發病風險[19],由此證明了雌激素缺乏能夠影響脂肪的分布。

雌激素對腸道菌群也具有一定的影響?！案?腸軸”理論證實,腸道菌群在肝臟疾病的發生中具有重要的作用,Santos-Marcos等[20]研究發現,腸道微生態系統存在絕經前后的差異,雌激素在一定程度上能夠影響腸道菌群的結構,絕經后女性腸道厚壁菌/擬桿菌的比率降低,腸道核心菌屬毛螺菌和羅氏菌菌屬豐度降低。通過對雌激素喂養的小鼠腸道菌群分析發現,雌激素能夠改變高脂飲食小鼠的腸道微生物群[21],這可能與其影響食物的攝入量從而影響營養代謝有關。雌激素、腸道菌群、MAFLD之間存在相關性。

雌激素主要由下丘腦分泌,通過下丘腦-垂體-卵巢軸發揮作用。中醫學認為,腎通過腎-天癸-沖任-胞宮軸調節女性的生殖功能,而現代醫學的下丘腦-垂體-卵巢軸與其功能相似。在腎虛與卵巢衰退動物模型比較中發現,腎虛與更年期卵巢衰退具有一致性。由此表明,腎臟具有調節雌激素的作用。通過補腎的方法,調節雌激素分泌,對于絕經后女性MAFLD具有積極的改善作用。

4 補腎中藥在絕經后女性MAFLD中的治療探析

雌激素缺乏的根本原因在于腎氣虛衰,天癸將竭,因此對于絕經后女性雌激素缺乏導致的MAFLD,通過補腎藥物的治療,以助腎藏精納氣、化氣行水,從而發揮化濁降脂的功效。

4.1 中藥復方改善MAFLD 謝冰穎等[22]根據腎虛理論,提出運用補腎法調節激素分泌,通過觀察左歸丸、右歸丸對大鼠雌激素水平的影響,認為左歸丸、右歸丸均能夠提高大鼠雌激素水平,提高ERα與ERβ的表達量,從而改善代謝水平,調節內分泌功能。項逸欣等[23]通過研究發現左歸降糖清肝方能通過下調FoxO1/MTP/APOB mRNA基因和蛋白的表達,改善糖代謝和IR,顯著血清中TG、TC、LDL水平,改善肝臟脂肪沉積病理狀態,從而達到治療作用。呂寶偉等[24]根據陰精虧虛、濁邪內生理論,發現補腎降濁飲能夠明顯降低JNK1、p-JNK的表達,減輕pIRS-1的磷酸化,增強酪氨酸磷酸化與胰島素受體的結合,改善胰島素抵抗進而MAFLD起到治療作用。高繼龍[25]研究發現,與水飛薊賓相比,補腎化濁方能明顯改善非酒精性脂肪肝病患者綜合療效、證候積分及TG水平,其主要是通過保肝、調節血脂、改善瘦素抵抗、改善胰島素抵抗等方面發揮治療MAFLD的作用。孫晶晶等[26]也認為絕經后脂肪肝的發病與雌激素關系密切,臨床運用滋陰清熱方滋腎陰、瀉相火,結果表明滋腎清熱方能夠明顯降低絕經后女性BMI指數、超聲顯像以及血清TG、TC、ALT和AST水平,改善代謝功能,提示滋陰清熱方減輕絕經后NAFLD的機制可能與改善代謝綜合征有關。以上研究均證明了補腎中藥復方在調節雌激素水平,改善MAFLD中具有積極的作用。

4.2 單味中藥改善MAFLD 單味藥排除了中藥復方中其他藥物的干擾作用,更加能夠證明中藥改善MAFLD的有效成分。研究發現,許多補腎中藥如:菟絲子、淫羊藿、鹿茸、補骨脂、肉蓯蓉、沙苑子等具有類雌激素作用,對脂質代謝具有調節作用[27]。菟絲子能夠補益肝腎、固精縮尿、安胎,研究發現菟絲子提取物菟絲子黃酮能夠提高機體內源性雌激素的水平,增加肝臟內膽固醇代謝酶的合成,同時通過調節下丘腦對雌激素的負反饋調節作用,降低促性腺激素的分泌,避免腎上腺皮質功能的過度亢進,從而發揮降血脂的功能[28]。淫羊藿具有補腎壯陽的作用,其所含的淫羊藿苷能夠提高雌激素受體表達,從而維持體內雌激素水平,防止絕經后女性雌激素缺乏所導致的多種慢性疾病[29]。淫羊藿提取物能夠降低血清TG、TC及HDL-C水平,具有顯著的降血脂及抗氧化作用[30]。Hai等[31]證實淫羊藿苷對高脂飲食和來曲唑誘導的脂肪肝變有改善作用,大劑量的淫羊藿苷可以減少肝臟中的脂質積聚,增加肝臟中的線粒體脂肪酸氧化,以對NAFLD起治療作用。鹿茸多肽作為鹿茸的主要活性成分被證實可以激活Nrf2/ho-1信號,降低NF-kB磷酸化,抑制炎癥及氧化應激,修復NAFLD大鼠腸黏膜屏障功能,減輕肝組織脂肪變性[32]。

5 總結

雌激素缺乏在絕經后女性MAFLD的發病中具有十分重要的作用,現行的指南中并未對這一特殊人群進行單獨的論述,也并未提及針對這類危險人群的干預及治療措施。中醫學從“天癸竭,腎臟衰”理論作為出發點,根據“肝腎同源”理論:肝腎兩臟,母子相生,精血互化,藏泄互用,陰陽互資,腎藏精化血以涵養肝臟助疏泄,溫陽化氣以行水瀉濁,結合現代醫學中雌激素缺乏所導致的胰島素抵抗、脂質代謝紊亂以及腸道菌群失調,與腎虛均存在一定的關聯,由此認為運用中藥從腎治肝,通過補腎提高絕經后女性雌激素水平,從而發揮治療MAFLD的作用。但“從腎治肝”并不否定其他臟腑在MAFLD治療中的作用,而是強調針對絕經后女性這一特殊人群,需要充分考慮腎虛這一特殊的病理因素,辨證選用補腎之法。在今后的研究中需要加強對這類人群的關注,同時對補腎中藥的作用機制及靶點進行更加深入的探索,為MAFLD的防治做出更多的貢獻。