鐵死亡的調控機制及其在蒽環類藥物心臟毒性中的研究進展

趙珂　陳曉姝　魏希進　張娟　劉楊　卞雨敬　袁杰

【摘要】鐵死亡是由鐵介導的脂質過氧化累積引起的一種新的細胞死亡模式，在心血管疾病中發揮重要作用。蒽環類藥物是最常用的化療藥物之一，用于治療多種癌癥。雖然藥物有效，但其益處有時會受到急性和/或遲發性心臟毒性副作用（尤其是心力衰竭）的影響。證據表明蒽環類藥物心臟毒性與心肌細胞鐵死亡密切相關，現就鐵死亡在蒽環類藥物心臟毒性發生過程中的機制及潛在的治療靶點進行綜述，以期為減弱蒽環類化療藥物所致心肌損傷提供新的治療靶點與研究方向。

【關鍵詞】鐵死亡；蒽環類藥物；心臟毒性；脂質過氧化；鐵積累

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.03.016

Regulatory Mechanism of Ferroptosis and Its Progress in Anthracycline-Induced Cardiotoxicity

ZHAO Ke1，CHEN Xiaoshu2，WEI Xijin3，ZHANG Juan3，LIU Yang3，BIAN Yujing1，YUAN Jie3

（1.First Clinical Medical College，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250000，Shandong，China；2.Dongming County Health Bureau，Heze? 274000，Shandong，China；3.Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250000，Shandong，China）

【Abstract】Ferroptosis is a new mode of cell death caused by iron-mediated accumulation of lipid peroxidation，which plays an important role in cardiovascular diseases.Anthracyclines are one of the most commonly used chemotherapeutic agents for the treatment of cancers.Although the drugs are effective，their benefits are sometimes compromised by acute and/or delayed cardiotoxic side effects，especially heart failure.Evidence suggests that anthracycline-induced cardiotoxicity is closely related to cardiomyocyte ferroptosis，and the mechanisms of ferroptosis in the development of anthracycline-induced cardiotoxicity and potential therapeutic targets are reviewed.We hope to provide new therapeutic target and research direction for attenuating the myocardial damage caused by anthracyclines.

【Keywords】Ferroptosis；Anthracycline；Cardiotoxicity；Lipid peroxidation；Iron accumulation

抗腫瘤藥的研發顯著改善了癌癥患者的臨床生存結局，蒽環類藥物作為一種廣泛使用的化療藥物，已被用于治療乳腺癌、白血病和許多其他類型的惡性腫瘤。隨著無進展生存期和總生存期的延長，長期應用蒽環類藥物后的不良事件越來越受到臨床醫生的重視。蒽環類藥物相關的主要藥物不良反應包括心臟毒性、骨髓抑制、胃腸道反應和肝/腎損傷。其中，蒽環類藥物心臟毒性（anthracycline-induced cardiotoxicity，AIC）被認為是最突出和最嚴重的不良反應。AIC隨藥物劑量的增加而增加，呈劑量依賴性心肌損傷。相關領域的研究［1］表明，當阿霉素累積劑量分別為550和700 mg/m2時，AIC的發生率為26%和48%。目前在常規臨床實踐中沒有美國食品藥品監督管理局批準的遺傳生物標志物用于預測AIC，市場上只有一種藥物右雷佐生（dexrazoxane，DXZ）被批準用于降低AIC的發生率。由于AIC發生率不斷上升且缺乏有效的治療方法，需更深入地了解AIC的潛在機制。鐵死亡是近年來發現的一種新的細胞死亡類型，在細胞死亡過程中常伴有大量的鐵代謝異常和脂質過氧化，本質上是一種鐵依賴性氧化損傷［2］。維持氧化還原穩態對于維持正常的心肌細胞功能至關重要，研究［3-4］發現蒽環類藥物能影響細胞內的鐵代謝，破壞心肌細胞內的氧化還原平衡，最終導致心肌細胞死亡。本文綜述了鐵死亡的發生機制及其在AIC中的作用，并為AIC的治療靶點提供新方向。

1 鐵死亡的機制

鐵死亡的調節機制涉及一系列代謝途徑和信號分子。本文總結了細胞鐵死亡的分子機制，包括鐵代謝與鐵積累、脂質代謝與脂質過氧化、抗氧化系統的異常。

1.1 鐵代謝與鐵積累

人體內鐵有兩種氧化狀態：亞鐵（Fe2+）或三價鐵（Fe3+）。細胞外的Fe3+與轉鐵蛋白結合被細胞膜上的轉鐵蛋白受體識別，并被輸入細胞質。然后Fe3+在前列腺跨膜上皮抗原3的作用下轉化為Fe2+。Fe2+通過二價金屬轉運蛋白1從內吞體內釋放到細胞質中，從而提高胞內Fe2+的濃度［5］。在正常情況下，胞內的鐵一般儲存在鐵儲存蛋白包括鐵蛋白輕鏈和鐵蛋白重鏈中，以保持細胞中相對低的Fe2+濃度，多余的鐵通過鐵轉運蛋白1從細胞中去除，以維持細胞內氧化穩態。鐵死亡中過量的Fe2+積累直接通過芬頓反應產生過多的活性氧（reactive oxygen species，ROS），從而導致氧化損傷［6］。此外，Fe2+積累還可能會激活脂質代謝酶，促進脂質過氧化，因此，鐵代謝異常引起的鐵積累是鐵死亡的主要特征。

1.2 脂質代謝與脂質過氧化

脂質廣泛分布在細胞器中，是細胞內所有膜的關鍵成分。脂質過氧化是鐵死亡的重要特征，是指氧分子或過氧化氫提供過氧化氫基團，然后將過氧化氫基團插入到脂質分子中。游離多不飽和脂肪酸，特別是花生四烯酸或腎上腺酸可酯化成膜磷脂。?；o酶A合成酶長鏈家族成員4和溶血磷脂膽堿?；D移酶3分別將膜磷脂轉化為花生四烯酸或腎上腺酸輔酶A和花生四烯酸或腎上腺素-磷脂酰乙醇胺［7］?；ㄉ南┧峄蚰I上腺素-磷脂酰乙醇胺通過脂氧合酶的酶途徑和ROS的非酶途徑合成脂質過氧化物花生四烯酸或腎上腺素-氫過氧化物-磷脂酰乙醇胺，統稱為脂質過氧化物。鐵積累導致過量的脂質過氧化物產生，會破環細胞內膜結構，引起細胞死亡。研究［8］發現，線粒體膜損傷導致線粒體代謝功能、線粒體電子傳遞鏈和三羧酸循環異常，進一步產生過量的ROS參與細胞脂質過氧化的發生。

1.3 抗氧化系統的異常

System Xc--谷胱甘肽（glutathione，GSH）-谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）軸是鐵死亡發生過程中最重要的抗氧化系統。System Xc-是一種氨基酸反向轉運蛋白，由催化亞基SLC7A11和伴侶亞基SLC3A2兩個亞基組成；胱氨酸和谷氨酸以1：1的比例通過System Xc-運輸（一個單位的胱氨酸進入細胞，伴隨著一個單位的谷氨酸離開細胞），胱氨酸被遞送到細胞中，隨后被還原為半胱氨酸，當與谷氨酸和甘氨酸結合時形成GSH。GPX4是唯一一種能在復雜的細胞膜環境中催化有毒脂質過氧化物轉化為無毒脂質醇的硒酶。GSH是一種主要的內源性抗氧化因子，GPX4通過抗氧化作用將GSH氧化為氧化GSH，同時將脂質過氧化物還原［9］。抑制System Xc-影響胱氨酸的攝取，從而限制GSH的生物合成，最終導致GSH耗竭，促進鐵死亡的發生［10］。

鐵死亡抑制蛋白1是一種GSH非依賴性鐵死亡抑制因子，可通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸催化輔酶Q10轉化為泛醇，泛醇是磷脂和脂蛋白中的一種自由基捕獲抗氧化劑，能獨立于GPX4清除細胞內的脂質過氧化物［11］。除此之外，核轉錄因子紅系2相關因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）相關抗氧化通路也被證明可在鐵死亡過程中發揮抗氧化作用，以抑制鐵死亡中的脂質過氧化［12］。

2 AIC和鐵死亡

AIC與心肌細胞的鐵死亡關系密切，現階段研究認為蒽環類藥物進入心肌細胞后對細胞內的鐵積累、脂質過氧化、抗氧化系統以及線粒體功能具有明顯的影響（見圖1）。

2.1 鐵積累和AIC

心肌細胞中的Fe2+主要參與維持正常的線粒體能量代謝和氧化還原穩態，Fe2+對于支持心臟功能至關重要，但過度積累具有細胞毒性。早期研究［13-14］發現，通過高鐵飲食或基因改造介導的小鼠全身鐵積累顯著增加了對阿霉素誘導的心臟毒性的易感性，缺鐵飲食的小鼠阿霉素誘導的心臟毒性風險更低，存活率更高，這表明以調節心臟鐵水平的代謝途徑為目標可能是治療化療藥物相關心肌病的臨床有效策略。

就阿霉素如何影響心肌細胞中鐵代謝而言，研究［15］發現阿霉素能影響轉鐵蛋白受體1的表達與活性，從而增加細胞對鐵的攝取。與此同時，阿霉素會誘導心肌細胞內儲鐵蛋白的表達，這可能是細胞對阿霉素誘導心肌細胞鐵積累的一種自我保護措施［16］。阿霉素誘導小鼠的心肌損傷會被心肌細胞線粒體鐵蛋白的表達上調所緩解，而線粒體鐵蛋白基因缺失增加了心肌細胞對阿霉素誘導鐵死亡的敏感性［17］。除此之外，研究發現在阿霉素誘導的小鼠心肌病過程中，血紅素加氧酶1出現上調，導致心肌細胞內血紅素降解和Fe2+的釋放，進而導致氧化脂質的產生。而鐵死亡抑制劑（Ferrostatin-1，Fer-1）與DXZ（一種特殊的鐵螯合劑）能顯著降低阿霉素誘導的心肌損傷［14］。

綜上所述，蒽環類藥物進入心肌細胞后會導致心肌細胞鐵代謝紊亂，引起細胞內鐵積累，而鐵螯合劑可通過結合細胞內游離鐵，從而緩解蒽環類藥物所引起的心肌毒性。

2.2 脂質過氧化和AIC

細胞內脂質過氧化的發生與脂質代謝酶和ROS密切相關。脂質代謝異常是脂質過氧化的必要條件，研究［18］發現阿霉素處理的心肌細胞中脂質代謝的關鍵酶?；o酶A合成酶長鏈家族成員4表達明顯上調，這意味著阿霉素處理導致心肌細胞內發生了脂質代謝異常，而?；o酶A合成酶長鏈家族成員4的上調明顯促進了心肌細胞內的脂質過氧化。但脂質過氧化并不是鐵死亡唯一的病理變化，其他多種調節性細胞死亡中也包括脂質過氧化的發生，但鐵依賴性的脂質過氧化是鐵死亡所具備的最獨特的特征。更深入的研究［19］發現阿霉素進入心肌細胞后能與Fe3+生成復合物，隨后生成阿霉素-Fe2+復合物，阿霉素-Fe2+復合物導致細胞內具有氧化活性的ROS產生，從而發生脂質過氧化。

綜上所述，這些研究證明了以阿霉素為代表的蒽環類藥物正是通過鐵依賴性的脂質過氧化引起心肌細胞毒性。

2.3 抗氧化系統和AIC

正常情況下，細胞代謝產生的脂質過氧化物可被細胞內抗氧化系統還原為無毒的脂質醇，從而避免細胞內脂質過氧化的發生。

研究表明，阿霉素治療可下調心臟中GPX4的表達，導致脂質過氧化。此外，有實驗［4］證明了在小鼠中過表達GPX4可阻止阿霉素誘導的心肌病，而敲低GPX4基因則加重了阿霉素誘導的心肌病。另一項研究［20］通過RNA測序分析發現鐵死亡是阿霉素誘導的慢性心臟毒性的潛在機制，并通過小鼠體內實驗證明阿霉素可通過抑制System Xc-中的SLC7A11亞基，導致GSH合成減少，從而降低System Xc--GSH-GPX4系統對脂質過氧化物的清除率，進而促進鐵死亡的發生。

另一項研究［21］發現，E3泛素蛋白連接酶基因敲除小鼠對阿霉素誘導的心臟毒性和細胞死亡具有保護作用，而E3泛素蛋白連接酶能負調節Nrf2介導的抗氧化途徑。Nrf2相關的其他抗氧化機制也被證明可抑制阿霉素誘導的心肌損傷［22-23］。

綜上所述，多項體內外研究證明蒽環類藥物會破壞心肌細胞內的抗氧化系統，且抗氧化系統的破壞與心肌細胞鐵死亡以及AIC的發生密切相關。

2.4 線粒體和AIC

線粒體是心肌細胞重要的能量來源，同時是細胞內ROS生成的主要來源，也是ROS導致氧化損傷的主要靶標。有研究［24］認為蒽環類藥物進入細胞后主要聚積在心肌細胞線粒體中，特別是與線粒體內膜中的心磷脂結合，這種結合會導致線粒體電子傳輸鏈的損傷，進而導致線粒體功能障礙產生過量的ROS，促進線粒體膜脂質過氧化，使線粒體膜形態破壞與功能紊亂，進一步導致ROS的過量產生，形成惡性循環。

除了與ROS有關，線粒體也是蒽環類藥物誘導鐵積累發生的主要部位。阿霉素被證明通過插入線粒體DNA在線粒體中積累，通過下調5-氨基乙酰丙酸合酶1破壞血紅素合成，從而損害鐵的利用，導致心肌細胞中線粒體鐵過載［25］。另一項研究［26］發現阿霉素處理的心肌細胞中，阿霉素濃縮在線粒體中，導致線粒體內鐵增加，進一步通過上調線粒體鐵輸出蛋白的表達或螯合鐵治療能降低阿霉素誘導的心臟毒性。而Tadokoro等［4］研究發現阿霉素誘導的脂質過氧化發生在線粒體中，并發現心肌細胞內GPX4幾乎完全在線粒體中表達，進一步證實了線粒體依賴性鐵死亡在阿霉素誘導的心臟毒性中具有主要致病作用。

綜上所述，現階段研究結果認為線粒體是蒽環類藥物誘導心肌細胞鐵死亡相關膜損傷發生的主要場所，蒽環類藥物誘導的鐵積累、脂質過氧化、抗氧化系統的異常都被證明發生于線粒體之中，靶向線粒體環節鐵死亡可能是未來降低AIC的方向。

3 鐵死亡通路在治療蒽環類藥物心肌損傷中的應用

3.1 鐵螯合療法

DXZ作為鐵螯合劑，是唯一獲得美國食品藥品監督管理局批準的，對于計劃接受大劑量蒽環類藥物化療的癌癥患者的正式預防藥物［27］。DXZ在體內能通過螯合鐵來發揮其心臟保護作用，從而防止或減少具有細胞損害性的氧自由基的產生。此外，除了螯合鐵直接發揮作用，DXZ還被證明可逆轉阿霉素誘導的H2c9細胞中鐵蛋白重鏈的減少，促進游離鐵的生理性儲存［28］。另一項研究［29］還證明DXZ可通過調節心肌細胞中鐵代謝相關的蛋白質水平，逆轉柔紅霉素誘導的血紅素加氧酶1的上調，它可能抑制了血紅素鐵向非血紅素鐵的轉化，從而降低心肌細胞中Fe2+的含量。盡管DXZ通常被認為可降低AIC，并被推薦為唯一批準的心臟保護劑，但其有效性與可能存在的副作用也存在較大的質疑，歐洲心臟病學會［27］只推薦晚期或轉移性乳腺癌患者接受的阿霉素累積劑量超過300 mg/m2時使用。

去鐵胺（deferoxamine，DFO）是另一種廣泛使用的鐵螯合劑，DFO還被視為線粒體通透性的保護劑，因為它削弱了阿霉素-鐵復合物或游離鐵誘導的鈣離子通道的開放，減少了Fe2+在線粒體中的積累，從而保護線粒體功能［30］。DFO的心臟保護益處與劑量密切相關，劑量的偏倚則會減弱其心臟保護能力，同時DFO的副作用，如低血壓和腎功能不全，限制了其臨床應用。綜上所述，鐵螯合療法被證明是AIC的有效治療策略。鐵螯合療法在鐵死亡概念出現之前就已作為AIC的治療手段之一，隨著AIC被證明與心肌細胞鐵死亡密切相關，鐵螯合療法也成為了緩解AIC的重點研究方向。

3.2 抗氧化療法

Fer-1是一種自由基捕獲抗氧化劑，能通過減少脂質ROS的積累來抑制脂質過氧化，從而抑制鐵死亡。多項研究［31-32］證明Fer-1能明顯緩解阿霉素誘導的心肌細胞鐵死亡的發生。除此之外，Fer-1還被證明可通過影響鐵積累過程以緩解AIC。Fer-1可通過下調Nrf2/血紅素加氧酶1來抑制阿霉素誘導的心肌細胞中非血紅素鐵的升高，從而抑制鐵死亡［14］。另一項研究［28］證明Fer-1增加了鐵蛋白重鏈的表達和鐵的儲存量，從而逆轉了阿霉素誘導的心肌細胞內游離鐵的積累。在鐵死亡相關研究中被證明有效的其他自由基捕獲抗氧化劑，包括利普司他丁-1、α-生育酚、輔酶Q10等能發揮與Fer-1相似的效果，但這些自由基捕獲抗氧化劑目前缺乏蒽環類藥物誘導心肌損傷方面的臨床研究證據。

天然提取物的抗鐵死亡作用也被證明可減弱AIC，如白藜蘆醇、黃芪甲苷Ⅳ等，都因其優秀的抗氧化作用被證明對阿霉素誘導的心肌細胞鐵死亡起抑制作用［33-34］。這也許可以解釋中醫藥改善蒽環類藥物心肌損傷的臨床應用與潛在機制。

AIC的主要機制之一是鐵積累誘導的氧化應激，通過藥物抑制氧化應激下的脂質過氧化是抗氧化療法緩解蒽環類藥物心肌損傷的主要機制。綜上所述，通過靶向鐵死亡相關氧化損傷通路，維持心肌細胞內的氧化還原平衡，也被證明可作為緩解AIC的另一個研究方向。

3.3 其他

根據最近的研究［35］，蒽環類藥物心肌損傷也與胰島素信號傳導失衡和心臟胰島素抵抗有關。二甲雙胍、西格列汀和恩格列凈已被證明對蒽環類藥物誘導的心肌毒性具有保護作用［36-38］。

總之，基于這些鐵死亡發生機制的抗AIC治療主要包括兩個方面：鐵螯合療法和抗氧化療法。盡管許多實驗表明，靶向鐵死亡降低AIC可通過抑制脂質過氧化和鐵積累來實現，但這些藥物對臨床應用的有效性和安全性仍需臨床試驗的驗證。胰島素相關通路緩解AIC的研究似乎可對AIC的臨床藥物應用帶來一定啟發。

4 總結與展望

鐵死亡是近幾年來發現的一種新的病理生理途徑，也為心血管疾病的洞察提供了一個不同的視角。蒽環類藥物用于治療惡性腫瘤療效顯著，但受到其心臟毒性作用的限制。本文概述了鐵死亡的調節機制，并進一步探討了鐵死亡和AIC的聯系。鐵死亡在多種心血管疾病中已得到充分證實，鐵死亡與AIC關系密切。但目前的研究仍有許多問題未得到回答：AIC中有關鐵死亡的其他確切機制；AIC中鐵死亡的關鍵靶點；AIC中其他形式的細胞死亡，如細胞凋亡、自噬和鐵死亡之間的關系；以及針對鐵死亡的藥物能否在預防AIC的臨床應用中發揮重要作用。雖然將靶向鐵死亡治療AIC轉化為臨床治療之前還有許多工作要做，但對鐵死亡的深入研究將為多種藥物心臟毒性的預防與治療干預提供新機會。

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收稿日期：2023-07-19

基金項目：山東省自然科學基金聯合基金重點支持項目（ZR2021LZY038）；齊魯醫派中醫藥特色技術整理推廣項目（魯衛函〔2022〕93號）；山東省老年醫學學會2021年科技攻關項目（LKJGG2021W106）

通信作者：袁杰，E-mail：zyyuanjie2007@163.com