TRPV1和TRPA1通道在心血管疾病中的作用

高璐 王祁 趙博 屈新亮 王斌 李敏儀 衛培峰 董泰瑋 高峰 李敏

心血管疾?。–VD）是全球死亡的主要原因[1]，早期診斷可以及時發現心臟結構異常并給予相應治療，提高患者的生存率及生活質量[2]。瞬時受體電位（TRP）通道是在大多數哺乳動物組織中發現的一類古老的離子通道，參與多種血管功能，包括控制血管張力，調節血管通透性，感應機械壓力，調節血管生成、內皮細胞增殖及內皮細胞凋亡和死亡[3-6]。

瞬時受體電位香草酸亞型1（TRPV1）屬于TRP 離子通道香草酸受體亞型家族成員。TRPV1通道廣泛分布于中樞、外周神經系統和心血管系統的感覺神經元[7-8]，可被其特異激動劑辣椒素或缺血、缺氧、應激等傷害性刺激激活，釋放降鈣素基因相關肽（CGRP）[9]，發揮保護心血管的作用。

瞬時受體電位錨蛋白1（TRPA1）通道為非選擇性陽離子通道，表達于辣椒素敏感的感覺神經元、內皮細胞和炎癥細胞，可被多種炎癥介質激活，如甲基乙二醛、甲醛和硫化氫[10]。TRPA1通道對鈣具有高通透性，參與多種CVD 的發病機制[11]，如動脈粥樣硬化、心力衰竭、心肌缺血再灌注損傷、心肌纖維化、心律失常、血管舒張、高血壓等[12]。研究表明，TRPV1 和TRPA1 通道可促進CGRP 的合成和釋放，調節心血管張力[13]。

1 TRPV1、TRPA1通道對血管的作用

1.1 TRPV1通道保護內皮細胞，調節血管張力

研究發現，TRPV1 在CVD 中發揮重要作用。在動脈粥樣硬化中，激活TRPV1 通道可以調節脂質代謝，保護內皮細胞，抑制平滑肌細胞的增殖，抑制炎癥反應和氧化應激[14]。采用辣椒素激活TRPV1 通道，可改善糖尿病大鼠心肌纖維化、血管損傷和內皮功能障礙，其機制可能與TRPV1/內皮型一氧化氮合酶（eNOS）信號通路有關[15]。在鹽敏感性高血壓小鼠的內皮細胞中，激活TRPV1 通道可通過鈣離子（Ca2+）/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/絲氨酸/蘇氨酸激酶（Akt）/eNOS/一氧化氮（NO）通路抑制內皮細胞的炎癥反應，從而發揮保護作用[16]。然而，Munjuluri 等[17]發現，辣椒素可能通過作用于血管TRPV1 通道引起血管收縮，大量攝入辣椒素可導致嚴重后果，如引起炎癥患者出現血管痙攣和心肌梗死。因此，有必要深入研究辣椒素激活TRPV1 通道對于血管的作用。

TRPV1 通道可能通過釋放CGRP 發揮抗炎作用，調節血管張力和心血管功能。TRPV1基因缺失小鼠接受主動脈弓縮窄術后，心功能惡化，心肌肥厚加重，這可能與心臟重構異常、CGRP 降低有關[18]。有研究利用液相色譜-串聯質譜、脂質分析發現，花生四烯酸衍生的TRPV1 通道激活劑二十碳四烯酸（20-HETE）參與內毒素血癥中的心肌保護，而TRPV1 的作用與神經元釋放的CGRP的活性有關，提示20-HETE 可通過激活TRPV1 通道，引起CGRP 釋放，從而減輕內毒素血癥引起的心臟功能障礙[19]。

1.2 TRPA1通道舒張血管，促進血管生成

TRPA1 通道定位于各種細胞類型的質膜，包括心血管系統的感覺神經元和血管內皮細胞[20]，可被活性氧副產物以及芳香族化合物激活。TRPA1 通道可調節血管張力[21]，研究發現，TRPA1 通道可作為小鼠皮膚血管的冷傳感器。與年輕小鼠相比，衰老小鼠在冷誘導后皮膚血管反應減弱，提示皮膚血管的反應依賴于TRPA1 通道活性[22]。

采用左前降支結扎構建心肌梗死小鼠模型，發現在小鼠心肌梗死4 周時，TRPA1 通道特異性抑制劑HC-030031（HC）可顯著減輕心肌梗死所致心功能不全，減少心肌纖維化和細胞凋亡，顯著增加梗死邊緣區的血管生成。細胞實驗發現，HC可促進人臍靜脈內皮細胞的增殖和遷移，提高心肌細胞和內皮細胞中Akt 的磷酸化水平，提示抑制TRPA1 可降低磷酸酶及張力素同系物表達，激活PI3K/Akt 信號轉導通路，促進心肌梗死后血管生成，減輕心肌缺血損傷[20]。表沒食子茶素沒食子酸酯（EGEG）誘導血管周圍CGRP 能神經中TRPA1通道的激活，通過鈣離子依賴性CGRP 胞吐作用降低血管阻力[23]。然而，Pinkney 等[24]發現，血管周圍CGRP 耗竭或TRPA1 通道阻滯后，TRPA1 超極化降低，CGRP 的釋放無助于硝氧基（HNO）引起的血管舒張。因此，HNO/TRPA1/CGRP 信號轉導對于阻力動脈的血管舒張似乎并不重要，后續需進一步研究TRPA1 通道對血管的作用。

2 TRPV1、TRPA1通道對心臟的作用

2.1 TRPV1通道保護心肌細胞

TRPV1 通道在冠狀動脈疾病、急性心肌梗死等缺血性心臟病及心律失常中發揮重要的調節作用。盡管目前尚未明確TRPV1 通道激活對心臟不同類型非神經細胞的影響，但研究表明感覺神經中TRPV1 表達升高和TRPV1 通道激活有益于CVD的轉歸[25]。蛋白酶激活受體2 可能通過12-脂氧合酶（12-LOX）激活TRPV1 通道，導致CGRP 和P 物質釋放，從而預防心肌缺血再灌注損傷，提示12-LOX/TRPV1 途徑參與對心臟的保護作用[26]。鞘內嗎啡預處理可通過調節環磷酸腺苷抑制背根神經節（DRG）的TRPV1 活性，發揮心肌保護作用，提示心肌缺血再灌注過程中DRG 內TRPV1 的表達升高和通道激活可能與心臟損傷有關，抑制DRG中TRPV1 的表達可能成為治療心肌缺血再灌注損傷的新途徑[27]。

長期慢性攝入辣椒可預防和減輕糖尿病大鼠心肌缺血再灌注誘發的心肌損傷，其機制可能與辣椒素激活TRPV1 通道，增加CGRP 和P 物質的表達有關[8]。Wang 等[28]通過在大鼠腹腔內注射鏈脲佐菌素（50 mg/kg）建立糖尿病模型，發現辣椒素能夠明顯降低糖尿病大鼠的血清總膽固醇和總三酰甘油水平，改善心臟纖維化，提高心臟TRPV1和eNOS 的表達水平，提示辣椒素可通過TRPV1/eNOS 通路預防高血糖誘導的內皮功能障礙和糖尿病心肌病。Castrejón-Téllez 等[29]利用Langendorff技術灌流離體的Wistar 大鼠心臟，發現TRPV1 通道激動劑辣椒素可通過改善心臟機械活動提高NO、環磷酸鳥苷、四氫生物蝶呤和CGRP 的水平，進而預防缺血再灌注損傷。缺血條件下TRPV1 和誘導型一氧化氮合酶表達增加，提示激活TRPV1通道可通過調節NO 減輕心肌缺血再灌注損傷。

2.2 TRPA1通道保護心肌細胞，參與抗纖維化

刺激左室心肌細胞TRPA1 通道，可激活鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ信號通路，調節細胞內鈣離子水平，增強心肌細胞收縮功能，提示心臟TRPA1通道可能是心臟正性肌力的治療靶點[30]。有研究利用異硫氰酸烯丙酯（AITC）處理野生型（WT）或TRPA1基因敲除小鼠的心肌細胞，發現AITC 可激活TRPA1 通道，引起Akt 和eNOS 磷酸化，提示TRPA1 通道激活后可通過eNOS 促進缺血損傷后心肌細胞存活，TRPA1/Akt/eNOS 途徑的激活可減少缺血后心肌細胞的死亡[31]。

Wang 等[32]對C57BL/6J 小鼠通過橫動脈收縮術建立心臟肥大和纖維化模型，結果表明TRPA1 通道可通過鈣離子依賴性信號通路抑制心肌肥大，抑制M2 型巨噬細胞表型轉換，提示TRPA1 可能是心肌肥大和纖維化的潛在治療靶點。此外，心臟成纖維細胞來源的CGRP 可以通過抑制核因子κB 的激活，減少心臟成纖維細胞的活化，激活TRPA1 通道可以增加自分泌CGRP 水平，改善心臟纖維化[33]。肉桂醛能夠顯著降低高糖誘導的線粒體超氧化物、硝基酪氨酸水平，進而減少心肌細胞（H9c2）凋亡，而TRPA1 通道拮抗劑HC可抑制上述作用。該研究表明，肉桂醛可能通過TRPA1 途徑抑制高糖誘導的心肌細胞氧化損傷[34]。然而，Hoebart 等[35]發現，TRPA1 通道在心臟中起保護作用，但對心肌細胞沒有直接影響。

3 小結

TRPV1 和TRPA1 通道參與對心血管系統的調控，與心肌梗死、動脈粥樣硬化、高血壓等疾病的發展有密切關系。TRPV1 和TRPA1 通道在血管內皮細胞、心肌細胞中表達，且可感受多種刺激，通過促進CGRP 釋放、調控NO 水平等調節血管功能。TRPV1 及TRPA1 有望成為治療CVD 的新型靶點。