冠狀動脈慢性完全閉塞病變合并糖尿病的研究進展

李豪 張吉鳳 趙雷

冠狀動脈慢性完全閉塞（CTO）病變是冠狀動脈完全閉塞且閉塞超過3 個月的病變，心肌梗塞溶栓治療（TIMI）血流分級為0 級。冠狀動脈CTO 根據冠狀動脈造影（CAG）結果分為前向血流TIMI 分級為0 級的絕對性CTO（即真性完全閉塞）和前向血流TIMI 分級為1 級的功能性CTO（即次全閉塞）[1]。近年來，隨著介入技術的發展及手術器械的革新，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）成功率大大提升，越來越多的冠狀動脈CTO 病變患者接受PCI，歐洲CTO俱樂部共識[2]也明確指出，冠狀動脈CTO 病變行PCI 為Ⅱa 推薦（B 級證據），但冠狀動脈CTO 病變仍然是心血管介入醫師面臨的最大挑戰。目前已明確糖尿病是心血管疾病危險因素及預后不良因素，2019 年國際糖尿病聯盟統計全球約4.63 億人患有糖尿病，預計2030 年患病人數上升至5.78 億，2045 年上升至7 億[3]。全球老齡化、肥胖和飲食結構的改變，可能會導致冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┖喜⑻悄虿〉陌l病率和復雜程度不斷增加。

1 冠狀動脈CTO病變合并糖尿病的流行病學

CTO 病變的發病率還不能完全明確，但有研究發現在懷疑冠心病的人群中，15%～30%行CAG的冠狀動脈疾病患者被診斷為CTO[4-5]。隨著冠心病診斷技術和對CTO 病變研究的進展，越來越多冠狀動脈CTO 病變合并糖尿病的患者被發現。歐洲CTO 多中心注冊研究納入的6 630 例確診冠狀動脈CTO 病變患者中，2 018 例（30.4%）合并糖尿病[6]。1 項借助美國最大的綜合醫療保健系統——退伍軍人事務部醫療保健系統注冊數據進行的研究顯示，在4 250 例CTO-PCI 患者中，2 206 例存在糖尿病既往史[7]。有研究匯總全世界10 項多中心CTO注冊研究，在76 467 例CTO 病變患者中，37.8%合并糖尿病[8]。韓國1 項多中心研究納入3 271 例CTO-PCI 患者，1 139 例（34.8%）合并糖尿病[9]。國內1 項前瞻性研究納入1 076 例CTO-PCI 患者，374 例（34.8%）有糖尿病[10]。拉丁美洲35 個中心登記的CTO-PCI 注冊數據顯示，1 040 例冠狀動脈CTO 病變患者中，37%合并糖尿病[11]。雖然各國家和地區研究結果不盡相同，但是可發現在冠狀動脈CTO 病變患者中，合并糖尿病的患者占有相當大的比例。隨著糖尿病患者的增多，未來這一比例可能會增高。

2 糖尿病與側支循環的關系

2.1 糖尿病影響側支循環的基礎研究

既往研究表明，促血管生成因子和抗血管生成因子的失調與糖尿病缺血組織中血管生成受損有關[12-13]。作為冠心病的傳統高危因素，高血糖對血管的影響似乎是由晚期糖基化的終末產物蓄積、氧化應激增加、炎癥反應以及腎素-血管緊張素系統的調節異常等引起的[12,14]。研究發現與糖尿病密切關聯的胰島素抵抗（IR）與冠狀動脈CTO 病變及側支循環發育不良相關[15]。動物實驗已證實，IR 可影響血管內皮生長因子（VEGF）及其受體的表達，而VEGF 及其受體是缺氧時表達的主要血管生成因子。缺血時心肌對血管生成反應不足可能導致側支循環發育不良[16]?；钚匝跎稍黾雍统掷m性內皮功能障礙也是IR 患者側支循環發育不良的潛在機制[17]。臨床研究發現，IR 的替代指標三酰甘油葡萄糖指數與冠狀動脈CTO 病變患者的冠狀動脈側支循環發育不良密切相關[18-19]。糖尿病合并冠狀動脈CTO 病變患者血清中血管抑素-2 水平較冠狀動脈側支血管發育良好的患者低，這與側支血管發育較差相關；動物實驗也發現血管抑素-2通過介導血管緊張素轉化酶-2 水平顯著促進糖尿病或心肌缺血小鼠的血管生成[20]。

2.2 糖尿病對CTO病變側支循環的影響

冠狀動脈CTO 病變時，遠端心肌的血液供應僅來自側支血管。冠狀動脈側支循環的形成和成熟是一種適應性生理反應，既往研究認為，與側支循環發育不良相比，發育良好的側支循環可以最大限度地減少梗死面積，改善心室功能和生存率[1,21]。Euro-CTO 隨機對照研究比較了冠狀動脈CTO 病變患者行PCI 與藥物保守治療的長期預后，發現側支循環發育良好與側支循環發育不良患者的心源性死亡發生率和主要不良心血管事件（MACE）發生率的差異無統計學意義[22]。Yang 等[23]研究表明2 型糖尿病是冠狀動脈CTO 病變患者冠狀動脈側支循環發育不良的唯一決定因素（r＝0.114，P＝0.008）。冠狀動脈CTO 病變合并2 型糖尿病的患者中，冠狀動脈側支循環發育不良與血液中脂蛋白（a）、低密度脂蛋白膽固醇和非高密度脂蛋白膽固醇的水平密切相關[24]。

3 冠狀動脈CTO病變合并糖尿病的治療

3.1 冠狀動脈CTO病變的治療方式

目前治療冠狀動脈CTO 病變的主要方式是藥物治療、PCI、冠狀動脈搭橋術（CABG）[25-26]。改變生活方式合并藥物治療適用于所有冠狀動脈CTO 病變患者。隨著心臟介入治療技術的進步，以藥物治療為基礎的介入治療也越來越常見，但對于冠狀動脈CTO 病變治療策略中PCI 的開展仍存在很多爭議。

3.2 介入治療與藥物治療的近期研究及爭議

1 項觀察性研究納入2 015 例至少有1 處冠狀動脈CTO 病變的患者，分為755 例2 型糖尿病組和1 260 例非糖尿病組[27]，根據意向治療又將每組分為成功的CTO-PCI 亞組和最佳藥物治療亞組，中位隨訪時間2.6 年，通過多變量分析，2 型糖尿病組的MACE 發生率顯著高于非糖尿病組（P＝0.005）。在2 型糖尿病組中，成功的CTO-PCI 亞組MACE發生率（校正HR＝0.61，95% CI：0.42～0.87，P＝0.006）顯著低于最佳藥物治療亞組，成功的CTO-PCI 可大大降低糖尿病患者的MACE 風險，但在非糖尿病組沒有觀察到類似結果。另1 項研究隨訪44 個月后發現，對于冠狀動脈CTO 病變合并糖尿病的患者，成功的CTO-PCI 比初始選擇藥物治療可使患者有更大的生存獲益[28]。Yan 等[29]對單支冠狀動脈CTO 病變合并糖尿病的患者進行研究，結論與上述研究相似。

成功行PCI 可以改善冠狀動脈CTO 病變患者的癥狀、生活質量、左心室功能以及遠期預后，但PCI 手術失敗未使患者預后更差。國內1 項單中心研究納入922 例合并糖尿病的冠狀動脈CTO 病變患者，發現即使行PCI 手術失敗，在經過平均40 個月的隨訪后，其MACE 風險與初始選擇藥物治療的患者也相當[30]。但最新的臨床證據多來自觀察性研究，目前還未有針對冠狀動脈CTO 病變合并糖尿病患者行PCI 的隨機對照研究，既往有隨機對照研究納入了非糖尿病患者。DECISION-CTO 試驗[31]將834 例冠狀動脈CTO 病變患者隨機分為CTO-PCI 組與非CTO-PCI 組，CTO-PCI 成功率為90.6%，中位隨訪4 年，2 組在死亡、心肌梗死、卒中或任何血運重建的主要終點事件發生率上差異無統計學意義（P＜0.86），但由于患者入組緩慢，試驗提前終止。Euro-CTO 試驗[22]將396 例CTO導致單支血管病變的患者隨機分為介入+藥物治療組與單用藥物治療組，隨訪12 個月后，前者的心絞痛發生頻率和生活質量改善更明顯，但3 年隨訪期后臨床結局無差異。OPEN-CTO 納入1 000 例CTO-PCI 患者進行前瞻性研究，結果顯示成功的PCI 可以改善患者生活質量[32]?？傊?，在CTOPCI 患者中，PCI 與改善患者心絞痛、呼吸困難、缺血性負荷、抑郁、體力狀況和生活質量相關，但能否改善臨床結局仍有待研究。ISCHEMIACTO 試驗（NCT03563417）和NOBEL-CTO 試驗（NCT03392415）將進一步探究此問題[33]。

3.3 介入治療與外科手術治療的最新研究及爭議

既往研究對CTO 合并多血管病變等復雜病變的處理更傾向采用CABG。盡管目前PCI 技術不斷發展，CTO-PCI 的成功率越來越高，但相關研究大多支持治療CABG 策略。1 項單中心研究納入538 例冠狀動脈CTO 病變合并糖尿病患者，根據病情選擇藥物治療、PCI 或者CABG 方案，平均隨訪4 年后，與藥物治療相比，CABG 與較低的全因死亡率（HR＝0.41，P＜0.001）和心源性死亡率（HR＝0.40，P＝0.011）相關，成功的CTO-PCI 在全因死亡率中顯示獲益趨勢（HR＝0.58，P＝0.06），CABG 比其他治療能帶給患者更大的生存獲益[34]。在特殊的右冠狀動脈CTO 病變合并糖尿病患者中也得出相似結論，研究者發現血運重建比藥物治療可使患者有更大的預后收益，尤其是CABG 治療策略[35]。由于非隨機對照研究和盲法的偏倚，腔內影像技術和新的PCI 策略出現后，冠狀動脈CTO-PCI的比例不斷升高，針對CTO 病變部位、數量、是否合并其他疾病等不同情況，未來需要開展更多隨機對照試驗，以探究不同治療方法的優劣性。

4 冠狀動脈CTO病變合并糖尿病介入治療的應用

4.1 介入治療的成功率

國內1 項單中心研究指出，冠狀動脈CTO 病變合并糖尿病組和不合并糖尿病組患者的PCI 成功率分別為89.9%和95.4%，完全血運重建率分別為82.8%和84.1%，二者具有相似的高成功率[36]。巴西介入心臟病學會收集拉丁美洲部分CTO-PCI注冊數據發現，即使是經驗相對豐富的術者，CTO開通成功率也僅為82.5%，且提出是否合并糖尿病不是影響CTO-PCI 成功率的危險因素[11]。在條件更完備，患者特征基本一致的隨機對照試驗中，CTO-PCI 成功率均在85%以上[22,31-32]。

4.2 介入治療的并發癥

PROGRESS-CTO（NCT02061436）研究[37]納入2012 年至2022 年在美國、加拿大、希臘、土耳其、埃及、俄羅斯和黎巴嫩的40 家臨床試驗機構進行的10 480 例CTO-PCI 患者，圍手術期并發癥發生率分別為：MACE 215 例（2.05%），死亡47 例（0.45%），心包穿刺術83 例（0.79%），急性心肌梗死66 例（0.63%）。隨著CTO-PCI 技術的進步，CTO-PCI 圍手術期主要并發癥發生率已降至2%以下。既往研究發現糖尿病并不是影響冠狀動脈CTO 病變患者PCI 后并發癥的獨立危險因素[38-39]。

4.3 介入治療的預后

近期預后方面，與非糖尿病組相比，冠狀動脈CTO 病變合并糖尿病組的成功血運重建與全因死亡率（HR＝0.307，95%CI：0.156～0.604，P＜0.001）和心源性死亡率（HR＝0.266，95%CI：0.095～0.748，P＜0.012）相關[40]。在多變量Cox回歸分析中，成功血運重建仍然是冠狀動脈CTO病變合并糖尿病組3年生存率的獨立預測因素（P＜0.004），與經過傾向評分匹配后的多變量分析結果相似（P＜0.021）?；?1 項臨床研究的meta 分析也表明，與非糖尿病組相比，冠狀動脈CTO 病變合并糖尿病患者成功行PCI 后預后更差，MACE發生率和死亡率更高[41]。近期的meta 分析再次證明此結論[42]。然而，另1 項前瞻性研究發現，冠狀動脈CTO 病變合并糖尿病組與非糖尿病組相比，成功行PCI 后1 個月和1 年的MACE 發生率和死亡率差異無統計學意義，但是2 組的癥狀和生活質量評分較基線水平明顯改善[10]。血糖對CTO 血運重建患者具有重要意義，Zhang 等[43]將患者數據傾向匹配分析后發現，血糖控制良好的CTO 病變患者（術后1 年糖化血紅蛋白＜7.0%）發生MACE 的風險往往低于血糖控制不佳的患者，亞組分析表明這一獲益在CTO 初始血運重建失敗患者中更加明顯。然而，1 項長期隨訪研究表明，在中位隨訪5 年期間，冠狀動脈CTO 病變成功行PCI 后，盡管糖尿病組的MACE 風險顯著高于非糖尿病組（校正HR＝1.47，95%CI：1.08～2.00，P＝0.013），但亞組分析卻顯示糖尿病組患者中血糖控制良好與控制較差的相比，5 年MACE 風險差異無統計學意義（校正HR＝1.05，95%CI：0.68～1.62，P＝0.822）[44]。

5 小結

隨著生活方式的改變，冠狀動脈CTO 病變合并糖尿病的全球負擔仍是重要的臨床問題。高血糖不僅影響冠狀動脈CTO 病變的進一步發展，也降低了治療獲益，其管理仍然具有挑戰性。隨著PCI 技術的發展，CTO-PCI 策略越來越多的應用于此類患者的治療，但鑒于現有研究多為觀察性研究，其與藥物和CABG 之間的爭議仍然存在，未來還需要進一步開展高質量隨機對照試驗來探究PCI改善冠狀動脈CTO 病變合并糖尿病患者預后的有效性。