脂蛋白（a）與動脈粥樣硬化性心血管疾病

高子浚 王宇辰 楊文藝

動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）常見的危險因素有血脂水平異常、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖和不健康的飲食習慣等，其中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是ASCVD 一、二級預防的主要目標[1]。然而，當藥物治療使LDL-C 水平顯著降低后，部分患者仍有較高的不良心血管事件發生率，證據表明脂蛋白（a）[Lp（a）]是ASCVD 的獨立危險因素之一[2]。

1 Lp（a）的結構

Lp（a）的結構主要包括低密度脂蛋白（LDL）和載脂蛋白（apo）A，其中LDL 由磷脂、游離膽固醇和apoB 包繞的三酰甘油與膽固醇酯構成脂類核心，apoA 與apoB 通過二硫鍵共價相連[3]。

Lp（a）結構的特殊性在于其非均相性，即Lp（a）的大小和密度存在很大的個體差異，這與其中的apoA 存在特殊的環餅結構有關。LPA基因中KIV 結構的編碼區出現不同數目的擴增分化，使apoA 具有數目不等、蛋白質一級序列完全相同的重復結構。人血漿中Lp（a）濃度范圍個體差異極大，可從＜1 mg/L 到＞2 000 mg/L。因此，Cegla 等[4]提出應以Lp（a）的顆粒濃度（nmol/L）而不是質量濃度（mg/L）為單位設定Lp（a）的參考標準值。

2 Lp（a）致動脈粥樣硬化的病理生理機制

Lp（a）主要通過模擬LDL 的作用、抗纖溶和促炎等機制促進動脈粥樣硬化（AS）的發生和進展。LDL 具有高度的免疫原性和促炎性，Lp（a）的結構中包含LDL 顆粒，這使其可能具有LDL 致AS 的特點，如進入血管壁后易被氧化并驅動泡沫細胞的形成等[5]。Lp（a）結構中的apoA 具有與血漿纖溶酶原家族高度相似的結構，可競爭性抑制血漿纖溶酶原激活從而降低機體纖溶能力，促進AS 的發生、進展和血栓形成；apoA 還具有親水性，易與富含賴氨酸的血管內皮結合，這使其可進入并聚集于血管內膜下及主動脈瓣小葉中，促進局部炎癥細胞浸潤，增加AS 的風險。Lp（a）中的氧化磷脂可促進活性氧的生成，刺激單核細胞釋放促炎細胞因子，還能通過上調炎癥相關基因的表達，強化局部炎癥反應，增加AS 斑塊形成和破裂的風險[6]。

3 Lp（a）相關的臨床研究

3.1 Lp（a）與ASCVD

人群中約70%～90%Lp（a）水平的升高是由LPA基因變異所致，較少受到飲食和環境等因素影響[7-8]。前瞻性隊列研究表明，血漿Lp（a）水平與ASCVD 密切相關。Cao 等[9]納入3 864 例心肌梗死患者，經過中位隨訪4.1 年后，331 例（8.57%）再發不良心血管事件，再發患者中Lp（a）的平均水平（251.7 mg/L，95%Cl：11.13～47.83）明顯高于未再發患者（181.8 mg/L，95%Cl：7.90～40.30）。Rallidis 等[10]的病例對照研究納入3 547 例受試者，其中1 457 例有急性冠脈綜合征病史，該研究表明Lp（a）是中青年人群患急性冠脈綜合征的獨立危險因素。在45 歲以下的人群中，校正常見的風險因素后，Lp（a）＞500 mg/L 的受試者患急性冠脈綜合征的風險升高了約2 倍；Lp（a）每升高100 mg/L，急性冠脈綜合征的風險上升4%（OR=1.04，95%CI：1.02～1.04）。Burgess 等[11]的孟德爾隨機化研究納入了48 333 例歐洲白種人，研究表明LPA基因表達的Lp（a）水平每降低100 mg/L，ASCVD 風險降低5.8%（OR=0.94，95%CI：0.93～0.95），這提示Lp（a）是ASCVD 的獨立危險因素。

3.2 Lp（a）與預后的關系

血漿高水平Lp（a）可能提示預后不良。Langsted 等[12]的大樣本孟德爾隨機化研究納入了69 764 例有血Lp（a）水平數據的受試者，與Lp（a）＜100 mg/L（18 nmol/L，中位數）者相比，Lp（a）＞930 mg/L（199 nmol/L，第96 百分位數）的受試者心血管死亡的多因素校正風險比為1.50（95%CI：1.28～1.76），全因死亡的風險比為1.20（95%CI：1.10～1.30）。O'Donoghue 等[13]的研究同樣提示Lp（a）高水平人群因ASCVD 死亡的風險更高。以上研究均排除了LDL-C 的影響，這提示Lp（a）水平升高可增加ASCVD 的風險和病死率。Yoon 等[14]納入了2003—2013 年接受經皮冠狀動脈介入治療的12 064 例患者，觀察其Lp（a）水平與非手術相關復發性心肌缺血事件的相關性，結果發現高水平Lp（a）組患者靶血管重建和新發病變血運重建的風險顯著增加。

3.3 Lp（a）合并其他基礎疾病

Lp（a）水平升高且合并其他基礎疾病的患者發生ASCVD 的風險明顯增加。普通人群和高危人群（如糖尿病、高血壓或透析人群）未來發生心血管事件的風險與Lp（a）水平呈獨立正相關[15]。Jin 等[16]的流行病學調查招募了5 143 例受試者，平均隨訪6.1 年，結果發現高水平Lp（a）合并糖尿病與患ASCVD 的風險升高相關：與血糖正常且Lp（a）＜100 mg/L 的患者相比，糖尿病前期合并Lp（a）300～500 mg/L 和Lp（a）＞500 mg/L 的患者新發ASCVD 風險分別為2.18 倍（95%Cl：1.10～4.33，P＜0.05）和2.67 倍（95%Cl：1.38～5.42，P＜0.05）；而糖尿病合并Lp（a）300～500 mg/L和Lp（a）＞500 mg/L 的患者新發ASCVD 風險分別為3.09 倍（95%Cl：1.54～5.90，P＜0.05）和3.47 倍（95%Cl：1.80～6.69，P＜0.05）。

3.4 血漿Lp（a）的風險閾值

關于血漿Lp（a）的風險閾值尚難以界定。歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）開展的哥本哈根人群研究表明，在沒有任何心血管風險的白種人群中Lp（a）最佳水平應＜500 mg/L（第80 百分位數）。加拿大心血管病學會則建議應關注Lp（a）＞300 mg/L 的人群。Verbeek 等[17]在上述研究基礎上納入了1 571 例參與者進行前瞻性研究，Randox法分析得到第80 百分位數為360 mg/L，而使用UCSD 法分析得到第80 百分位數為240 mg/L，均明顯低于EAS 提出的500 mg/L，這可能是由于不同人群LPA基因差異導致Lp（a）的相對分子質量不同，且在不同心血管風險的人群閾值也可能存在偏差。Nestel等[18]認為應一級預防的人群，Lp（a）的風險閾值可設為250～300 mg/L；而已經使用過阿司匹林、氯吡格雷、他汀類藥物和降壓藥物等干預措施的二級預防人群，風險閾值則可提高至500 mg/L。1 項前瞻性研究納入460 506 例中年受試者，結果表明Lp（a）水平可預測一級和二級預防背景下中年人群ASCVD 事件的發生，且具有線性關系：Lp（a）每上升50 nmol/L，ASCVD 事件的風險比上升10%～12%（95%CI：1.10～1.12）[19]。Lp（a）水平＞500 mg/L 時，其致AS 的作用并引起ASCVD 的風險明顯升高[17]。

4 降低Lp（a）水平的藥物

目前，尚無針對降低Lp（a）水平的藥物上市。部分觀點認為雌激素、煙酸等可降低Lp（a）水平，但臨床試驗并未證實其具有減少心血管事件發生風險的作用。HPS2-THRIVE 研究[20]將25 673 例心血管疾病患者分為2 組，分別接受安慰劑或2 g緩釋煙酸+40 mg Laropiprant 的聯合治療，中位隨訪3.9 年后發現，聯合治療組心血管事件發生率為13.2%，與對照組的13.7%差異無統計學意義；而使用緩釋煙酸聯合Laropiprant 還與新發糖尿病、消化系統疾病及肌肉骨骼疾病等不良反應相關。他汀類藥物常通過降低LDL-C 水平來減少心血管事件發生風險，但其降低Lp（a）水平的作用并不顯著，還可能使Lp（a）水平升高[21]。

通過降低Lp（a）水平來減少心血管事件發生風險的部分新藥，已在臨床試驗中表現出良好的安全性和療效[22]。使用前蛋白轉化酶枯草溶菌素9 抑制劑后，患者Lp（a）水平降低與其降低心血管事件發生率的效應獨立相關[13,23]。部分第二代反義寡核苷酸，如米泊美生（Mipomersen）[24]、AKCEA-APO（a）-LRx[25]等，可特異性地結合mRNA 從而阻斷相關的翻譯過程，使肝臟合成的LDL-C 和Lp（a）等脂蛋白減少。Olpasiran 是干擾RNA（siRNA），可直接抑制肝細胞中LPAmRNA的翻譯，使Lp（a）水平降低61%～96%，藥效可持續3～6 個月[26]。另一種siRNA 藥物Pelacarsen 在臨床試驗中也表現出良好的降低Lp（a）水平的作用[27]。一些小樣本或針對特定人群的臨床研究發現，有些藥物具有降低Lp（a）水平的效果，如膽固醇酯轉運蛋白抑制劑[28]、白細胞介素-6 抑制劑[29]、微粒體三酰甘油轉移蛋白抑制劑[30]和輔酶Q10 補充劑[31]等，但這些藥物的療效在不同研究中存在較大差異，其結論有待進一步驗證[32]。

5 小結

Lp（a）通過促炎、抗纖溶和促進AS 等機制增加人群患ASCVD 的風險，其可作為藥物開發潛在的靶點。部分藥物已在相關臨床試驗中表現出良好的安全性和降低Lp（a）水平的療效，未來應用前景值得關注。